CB-839 + Capecitabin bei soliden Tumoren und Fluorpyrimidin-resistentem PIK3CA-mutiertem Darmkrebs

Einschlusskriterien:

• Phase I

  • Die Patienten müssen einen fortgeschrittenen soliden Tumor haben, für den es keine verbleibenden Behandlungsoptionen gibt, oder kolorektale Patienten, die unter einer Erstlinientherapie mit Fluoropyrimidin Fortschritte gemacht haben. Patienten mit kolorektalem Karzinom müssen bei mindestens einer Fluoropyrimidin-haltigen Therapie eine Progression aufweisen. Der Erhalt von entweder Oxaliplatin oder Irinotecan in Kombination mit einem Fluoropyrimidin ist in der Erstlinientherapie für alle Darmkrebspatienten erforderlich, es sei denn, einer dieser Wirkstoffe ist nach Ansicht des behandelnden Arztes anderweitig kontraindiziert. Eine vorherige Regorafenib- oder TAS-102-Therapie ist nicht erforderlich.
  • Die Patienten müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1 haben

  • Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

    • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
    • Leukozyten ≥ 3.000/μl
    • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
    • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/μl
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 mg/dL
    • Aspartat-Aminotransferase (AST) Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
    • Alanin-Aminotransferase (ALT) Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • Die Patienten müssen in der Lage sein, Tabletten zu schlucken.
  • Patienten müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterzeichnen.
  • Weibliche Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin haben und sich bereit erklären, während der Studie und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments duale Verhütungsmethoden anzuwenden . Postmenopausale Frauen (> 45 Jahre alt und ohne Menstruation seit > 1 Jahr) und chirurgisch sterilisierte Frauen sind von diesen Anforderungen ausgenommen. Männliche Patienten müssen während der Studie und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden, wenn sie mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind.

• Phase II

  • Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes metastasierendes kolorektales Karzinom mit Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat-3-kinase-katalytischer Untereinheit alpha (PIK3CA)-Mutation haben. Der PIK3CA-Status muss durch Tumorsequenzierung in einem CLIA-zertifizierten Labor bestätigt werden.
  • Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung gemäß den Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) 1.1-Kriterien haben, die für eine Biopsie geeignet sind, und bereit sein, sich vor und nach der Behandlung Tumorbiopsien zu unterziehen. Die zu biopsierenden Läsionen müssen nicht die zur Messung verwendeten sein.
  • Die Patienten müssen Fluoropyrimidin oder eine auf Fluoropyrimidin basierende Therapie erhalten und Fortschritte gemacht haben. Der Erhalt von entweder Oxaliplatin oder Irinotecan in Kombination mit einem Fluoropyrimidin ist in der Frontline-Einstellung erforderlich, es sei denn, eines dieser Mittel ist nach Meinung des behandelnden Arztes anderweitig kontraindiziert, in diesem Fall kann nur ein Fluoropyrimidin verwendet werden. Eine vorherige Regorafenib- oder TAS-102-Therapie ist nicht erforderlich.
  • Die Patienten müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1 haben.

  • Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

    • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
    • Leukozyten ≥ 3.000/μl
    • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
    • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/μl
    • Serumkreatinin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 mg/dl
    • AST (SGOT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
    • ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • Die Patienten müssen in der Lage sein, Tabletten zu schlucken.
  • Patienten müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterzeichnen.
  • Weibliche Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin haben und sich bereit erklären, während der Studie und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments duale Verhütungsmethoden anzuwenden . Postmenopausale Frauen (> 45 Jahre alt und ohne Menstruation seit > 1 Jahr) und chirurgisch sterilisierte Frauen sind von diesen Anforderungen ausgenommen. Männliche Patienten müssen während der Studie und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden, wenn sie mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind.

Ausschlusskriterien:

• Sowohl Phase I als auch Phase II

  • Patienten mit anhaltenden Toxizitäten > Grad 1 gemäß den Common Terminology Criteria For Adverse Events (CTCAE) Version 4.0 des National Cancer Institute (NCI) (ausgenommen Alopezie) aufgrund einer vorherigen Krebstherapie.
  • Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten oder kürzlich eine Darmkrebsbehandlung erhalten haben (Bestrahlung innerhalb der letzten zwei Wochen, Chemotherapie oder Prüftherapie innerhalb der letzten vier Wochen).
  • Patienten mit unbehandelten Hirnmetastasen/Erkrankungen des zentralen Nervensystems werden aufgrund ihrer schlechten Prognose ausgeschlossen und weil sie häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde.
  • Patienten mit allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte oder Unverträglichkeit gegenüber Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie CB-839 oder Capecitabin. Wenn Capecitabin zuvor erhalten wurde, muss mindestens eine äquivalente Dosis der zu verabreichenden Dosis in der zugewiesenen Dosisstufe vertragen worden sein.
  • Patienten, die keine Pillen schlucken können oder sich einer Operation unterzogen haben, die die Aufnahme von Pillen im Magen verhindert.
  • Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
  • Schwangere oder stillende Patientinnen werden von der Studie ausgeschlossen.
  • Patienten, von denen bekannt ist, dass sie HIV-positiv sind und die keine antiretrovirale Therapie erhalten, werden aufgrund der Knochenmarksuppressionstherapie, die mit der Verabreichung der Studienbehandlung verbunden ist, ausgeschlossen.