CB-839 + capecitabina en tumores sólidos y cáncer colorrectal mutante PIK3CA resistente a fluoropirimidinas

Criterios de inclusión:

• Fase I

  • Los pacientes deben tener tumores sólidos avanzados para los que no quedan opciones de tratamiento o pacientes colorrectales que han progresado con la terapia de primera línea que contiene fluoropirimidina. Los pacientes con cáncer colorrectal deben haber progresado con al menos una línea de terapia que contenga fluoropirimidina. Se requiere recibir oxaliplatino o irinotecán en combinación con una fluoropirimidina en el entorno de primera línea para todos los pacientes con cáncer colorrectal, a menos que cualquiera de estos agentes esté contraindicado según la opinión del médico tratante. No se requiere tratamiento previo con regorafenib o TAS-102.
  • Los pacientes deben tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1

  • Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:

    • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
    • Leucocitos ≥ 3.000/mcL
    • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mcL
    • Recuento de plaquetas ≥ 100 000/mcL
    • Creatinina sérica ≤ 1,5 X límite superior institucional de la normalidad
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dL
    • Aspartato aminotransferasa (AST) transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT) ≤ 2,5 X límite superior institucional de la normalidad
    • Alanina aminotransferasa (ALT) transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT) ≤ 2,5 veces el límite superior institucional de la normalidad
  • Los pacientes deben poder tragar pastillas.
  • Los pacientes deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
  • Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 3 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio y aceptar usar métodos anticonceptivos duales durante el estudio y durante un mínimo de 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. . Las mujeres posmenopáusicas (>45 años y sin menstruación durante >1 año) y las mujeres esterilizadas quirúrgicamente están exentas de estos requisitos. Los pacientes varones deben utilizar un método anticonceptivo de barrera eficaz durante el estudio y durante un mínimo de 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio si son sexualmente activos con una mujer en edad fértil.

• Fase II

  • Los pacientes deben tener cáncer colorrectal metastásico mutante de la subunidad alfa catalítica de fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato 3-cinasa (PIK3CA) confirmado histológica o citológicamente. El estado de PIK3CA debe confirmarse mediante la secuenciación del tumor en un laboratorio certificado por CLIA.
  • Los pacientes deben tener una enfermedad medible de acuerdo con los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 que es susceptible de biopsia y estar dispuestos a someterse a biopsias tumorales antes y después del tratamiento. Las lesiones a biopsiar no tienen por qué ser las que se utilizan para la medición.
  • Los pacientes deben haber recibido y progresado con fluoropirimidina o terapia basada en fluoropirimidina. Se requiere recibir oxaliplatino o irinotecán en combinación con una fluoropirimidina en el entorno de primera línea, a menos que cualquiera de estos agentes esté contraindicado según la opinión del médico tratante, en cuyo caso solo se puede usar una fluoropirimidina. No se requiere tratamiento previo con regorafenib o TAS-102.
  • Los pacientes deben tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1.

  • Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:

    • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
    • Leucocitos ≥ 3.000/mcL
    • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mcL
    • Recuento de plaquetas ≥ 100 000/mcL
    • Creatinina sérica dentro de los límites institucionales normales
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dL
    • AST (SGOT) ≤ 2,5 X límite superior institucional de la normalidad
    • ALT (SGPT) ≤ 2,5 x límite superior institucional de la normalidad
  • Los pacientes deben poder tragar pastillas.
  • Los pacientes deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
  • Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 3 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio y aceptar usar métodos anticonceptivos duales durante el estudio y durante un mínimo de 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. . Las mujeres posmenopáusicas (>45 años y sin menstruación durante >1 año) y las mujeres esterilizadas quirúrgicamente están exentas de estos requisitos. Los pacientes varones deben utilizar un método anticonceptivo de barrera eficaz durante el estudio y durante un mínimo de 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio si son sexualmente activos con una mujer en edad fértil.

Criterio de exclusión:

• Tanto la Fase I como la Fase II

  • Pacientes con toxicidades en curso > grado 1 según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) Versión 4.0 (excluyendo la alopecia) debido a una terapia anticancerígena previa.
  • Pacientes que reciben cualquier otro agente en investigación o que han recibido tratamiento reciente para el cáncer colorrectal (radiación en las dos semanas anteriores, quimioterapia o terapia en investigación en las cuatro semanas anteriores).
  • Los pacientes con metástasis cerebrales/enfermedad del sistema nervioso central no tratados serán excluidos debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo.
  • Pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas o intolerancia a compuestos de composición química o biológica similar a CB-839 o capecitabina. Si ha recibido capecitabina previamente, debe haber tolerado al menos una dosis equivalente a la dosis que se le va a administrar a su nivel de dosis asignado.
  • Pacientes que no pueden tragar pastillas o que se han sometido a una cirugía que impide la absorción de pastillas en el estómago.
  • Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas, incluidas, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable o infarto de miocardio en los 6 meses anteriores, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
  • Las pacientes que estén embarazadas o amamantando serán excluidas del estudio.
  • Los pacientes que se sabe que son VIH positivos y que no reciben terapia antirretroviral serán excluidos debido a la terapia de supresión de la médula implicada en la administración del tratamiento del estudio.