CB-839 + kapecitabin v pevných nádorech a rezistentní na fluoropyrimidin PIK3CA mutantní kolorektální karcinom

Kritéria pro zařazení:

• Fáze I

  • Pacienti musí mít pokročilé solidní nádory, pro které neexistují žádné zbývající možnosti léčby, nebo kolorektální pacienty, u kterých došlo k progresi při léčbě obsahující fluoropyrimidin v první linii. Pacienti s kolorektálním karcinomem musí mít progresi alespoň na jedné linii léčby obsahující fluoropyrimidin. Podávání buď oxaliplatiny nebo irinotekanu v kombinaci s fluoropyrimidinem je vyžadováno v první linii u všech pacientů s kolorektálním karcinomem, pokud některý z těchto přípravků není podle názoru ošetřujícího lékaře jinak kontraindikován. Předchozí léčba regorafenibem nebo TAS-102 není nutná.
  • Pacienti musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1

  • Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

    • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
    • Leukocyty ≥ 3 000/mcL
    • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mcL
    • Počet krevních destiček ≥ 100 000/mcL
    • Sérový kreatinin ≤ 1,5 násobek ústavní horní hranice normálu
    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 mg/dl
    • Aspartátaminotransferáza (AST) sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT) ≤ 2,5 násobek ústavní horní hranice normálu
    • Alaninaminotransferáza (ALT) sérová glutamát-pyruviktransamináza (SGPT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu
  • Pacienti musí být schopni polykat pilulky.
  • Pacienti musí mít schopnost porozumět písemnému informovanému souhlasu a být ochoten jej podepsat.
  • Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 3 dnů před první dávkou studovaného léčiva a souhlasit s používáním duálních metod antikoncepce během studie a minimálně 3 měsíce po poslední dávce studovaného léčiva . Ženy po menopauze (>45 let a bez menstruace déle než 1 rok) a chirurgicky sterilizované ženy jsou z těchto požadavků osvobozeny. Pacienti mužského pohlaví musí během studie a po dobu minimálně 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku používat účinnou bariérovou metodu antikoncepce, pokud jsou sexuálně aktivní se ženou ve fertilním věku.

• Fáze II

  • Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou fosfatidylinositol-4,5-bisfosfát 3-kinázu katalytickou podjednotku alfa (PIK3CA) mutantní metastatický kolorektální karcinom. Stav PIK3CA musí být potvrzen sekvenováním nádoru v laboratoři s certifikací CLIA.
  • Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odezvy u solidních nádorů (RECIST) 1.1, které je vhodné pro biopsii a musí být ochotni podstoupit biopsii nádoru před a po léčbě. Léze, které mají být biopsií, nemusí být ty, které se používají pro měření.
  • Pacienti museli podstoupit léčbu na bázi fluoropyrimidinu nebo fluoropyrimidinu a pokračovat v léčbě. V první linii je vyžadován příjem oxaliplatiny nebo irinotekanu v kombinaci s fluoropyrimidinem, pokud některý z těchto přípravků není podle názoru ošetřujícího lékaře jinak kontraindikován, v takovém případě lze použít pouze fluoropyrimidin. Předchozí léčba regorafenibem nebo TAS-102 není nutná.
  • Pacienti musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

  • Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

    • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
    • Leukocyty ≥ 3 000/mcL
    • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mcL
    • Počet krevních destiček ≥ 100 000/mcL
    • Sérový kreatinin v normálních ústavních limitech
    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 mg/dl
    • AST (SGOT) ≤ 2,5 násobek ústavní horní hranice normálu
    • ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ústavní horní hranice normálu
  • Pacienti musí být schopni polykat pilulky.
  • Pacienti musí mít schopnost porozumět písemnému informovanému souhlasu a být ochoten jej podepsat.
  • Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 3 dnů před první dávkou studovaného léčiva a souhlasit s používáním duálních metod antikoncepce během studie a minimálně 3 měsíce po poslední dávce studovaného léčiva . Ženy po menopauze (>45 let a bez menstruace déle než 1 rok) a chirurgicky sterilizované ženy jsou z těchto požadavků osvobozeny. Pacienti mužského pohlaví musí během studie a po dobu minimálně 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku používat účinnou bariérovou metodu antikoncepce, pokud jsou sexuálně aktivní se ženou ve fertilním věku.

Kritéria vyloučení:

• Fáze I i Fáze II

  • Pacienti s pokračující toxicitou > stupeň 1 podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 4.0 National Cancer Institute (NCI) (kromě alopecie) v důsledku předchozí protinádorové léčby.
  • Pacienti, kteří dostávají jakékoli jiné hodnocené látky nebo kteří nedávno podstoupili léčbu kolorektálního karcinomu (ozařování během předchozích dvou týdnů, chemoterapie nebo hodnocená terapie během předchozích čtyř týdnů).
  • Pacienti s neléčenými mozkovými metastázami/onemocněním centrálního nervového systému budou vyloučeni kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod.
  • Pacienti s anamnézou alergických reakcí připisovaných sloučeninám s podobným chemickým nebo biologickým složením jako CB-839 nebo kapecitabin nebo jejich intolerance. Pokud byl kapecitabin již dříve podáván, musí tolerovat alespoň dávku ekvivalentní dávce, která má být podána v jejich přidělené dávce.
  • Pacienti, kteří nejsou schopni polykat pilulky nebo kteří podstoupili operaci, která zakazuje vstřebávání pilulek v žaludku.
  • Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním, včetně, nikoli však výhradně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris nebo infarktu myokardu během předchozích 6 měsíců, srdeční arytmie nebo psychiatrického onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly dodržování požadavků studie.
  • Těhotné nebo kojící pacientky budou ze studie vyloučeny.
  • Pacienti, o kterých je známo, že jsou HIV pozitivní, kteří nedostávají antiretrovirovou terapii, budou vyloučeni kvůli supresivní terapii kostní dřeně, která je součástí podávání studijní léčby.