CB-839 + Capecitabina em Tumores Sólidos e Câncer Colorretal Mutante PIK3CA Resistente à Fluoropirimidina

Critério de inclusão:

• Fase I

  • Os pacientes devem ter tumores sólidos avançados para os quais não há opções de tratamento restantes ou pacientes colorretais que progrediram na terapia de primeira linha contendo fluoropirimidina. Pacientes com câncer colorretal devem ter progredido em pelo menos uma linha de terapia contendo fluoropirimidina. O recebimento de oxaliplatina ou irinotecano em combinação com uma fluoropirimidina é necessário na linha de frente para todos os pacientes com câncer colorretal, a menos que qualquer um desses agentes seja contraindicado na opinião do médico assistente. A terapia anterior com regorafenibe ou TAS-102 não é necessária.
  • Os pacientes devem ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1

  • Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:

    • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
    • Leucócitos ≥ 3.000/mcL
    • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
    • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mcL
    • Creatinina sérica ≤ 1,5 X limite superior institucional do normal
    • Bilirrubina total ≤ 1,5mg/dL
    • Aspartato Aminotransferase (AST) sérico glutâmico oxaloacético transaminase (SGOT) ≤ 2,5 X limite superior institucional do normal
    • Alanina Aminotransferase (ALT) sérica glutâmico pirúvica transaminase (SGPT) ≤ 2,5 x limite superior institucional do normal
  • Os pacientes devem ser capazes de engolir comprimidos.
  • Os pacientes devem ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
  • Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 3 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo e concordar em usar métodos duplos de contracepção durante o estudo e por um mínimo de 3 meses após a última dose do medicamento do estudo . Mulheres pós-menopáusicas (>45 anos de idade e sem menstruação por >1 ano) e mulheres esterilizadas cirurgicamente estão isentas desses requisitos. Os pacientes do sexo masculino devem usar um método contraceptivo de barreira eficaz durante o estudo e por um período mínimo de 3 meses após a última dose do medicamento do estudo, se forem sexualmente ativos com uma mulher com potencial para engravidar.

• Fase II

  • Os pacientes devem ter câncer colorretal metastático mutante de fosfatidilinositol-4,5-bifosfato 3-quinase catalítica subunidade alfa (PIK3CA) confirmado histologicamente ou citologicamente. O status de PIK3CA deve ser confirmado pelo sequenciamento do tumor em um laboratório certificado pela CLIA.
  • Os pacientes devem ter doença mensurável de acordo com os critérios Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 que seja passível de biópsia e estar dispostos a se submeter a biópsias de tumor pré e pós-tratamento. As lesões a serem biopsiadas não precisam ser aquelas usadas para medição.
  • Os pacientes devem ter recebido e progredido com fluoropirimidina ou terapia baseada em fluoropirimidina. A recepção de oxaliplatina ou irinotecano em combinação com uma fluoropirimidina é necessária na linha de frente, a menos que qualquer um desses agentes seja contraindicado na opinião do médico assistente, caso em que apenas uma fluoropirimidina pode ser usada. A terapia anterior com regorafenibe ou TAS-102 não é necessária.
  • Os pacientes devem ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.

  • Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:

    • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
    • Leucócitos ≥ 3.000/mcL
    • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
    • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mcL
    • Creatinina sérica dentro dos limites institucionais normais
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dL
    • AST (SGOT) ≤ 2,5 X limite superior institucional do normal
    • ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite superior institucional do normal
  • Os pacientes devem ser capazes de engolir comprimidos.
  • Os pacientes devem ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
  • Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 3 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo e concordar em usar métodos duplos de contracepção durante o estudo e por um mínimo de 3 meses após a última dose do medicamento do estudo . Mulheres pós-menopáusicas (>45 anos de idade e sem menstruação por >1 ano) e mulheres esterilizadas cirurgicamente estão isentas desses requisitos. Os pacientes do sexo masculino devem usar um método contraceptivo de barreira eficaz durante o estudo e por um período mínimo de 3 meses após a última dose do medicamento do estudo, se forem sexualmente ativos com uma mulher com potencial para engravidar.

Critério de exclusão:

• Fase I e Fase II

  • Pacientes com toxicidades contínuas > grau 1 de acordo com o National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria For Adverse Events (CTCAE) Versão 4.0 (excluindo alopecia) devido a terapia anticancerígena anterior.
  • Pacientes recebendo qualquer outro agente experimental ou que receberam tratamento recente para câncer colorretal (radiação nas duas semanas anteriores, quimioterapia ou terapia experimental nas quatro semanas anteriores).
  • Pacientes com metástases cerebrais não tratadas/doença do sistema nervoso central serão excluídos devido ao seu mau prognóstico e porque frequentemente desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos.
  • Pacientes com histórico de reações alérgicas atribuídas a ou intolerância a compostos de composição química ou biológica semelhante ao CB-839 ou capecitabina. Se a capecitabina foi recebida anteriormente, deve ter tolerado pelo menos uma dose equivalente à dose a ser administrada em seu nível de dose atribuído.
  • Pacientes que não conseguem engolir comprimidos ou que foram submetidos a cirurgia que proíbe a absorção de comprimidos no estômago.
  • Pacientes com doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável ou infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
  • Pacientes grávidas ou amamentando serão excluídas do estudo.
  • Os pacientes sabidamente HIV positivos que não estão recebendo terapia anti-retroviral serão excluídos devido à terapia supressiva da medula envolvida na administração do tratamento do estudo.