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FcγRIIIA 多态性和 THPO 表达与难治性 ITP 患者对艾曲波帕反应的关联

2016年8月23日 更新者：Parvez Ahmed、National Institute of Blood and Marrow Transplant (NIBMT), Pakistan

FC Gamma RIIIA 多态性和血小板生成素 (THPO) 表达与难治性 ITP 中 TPO 激动剂反应的关联以及治疗对突变基因型患者 B 和 T 细胞亚群的影响

特发性血小板减少性紫癜 (ITP) 是一种自身免疫性疾病，其特征是抗体介导的血小板破坏。 ITP 的复杂发病机制在遗传易感性、感染、对免疫抑制治疗 (IST) 的反应性和血小板生成抑制方面对免疫系统提出了多重挑战，这证明了诊断和治疗 ITP 的限制因素的多样性。 血小板生成素受体激动剂 (Eltrombopag) 专门用于治疗对皮质类固醇、免疫球蛋白或脾切除术反应不足的慢性免疫性（特发性）血小板减少性紫癜 (ITP) 患者的血小板减少症。 该临床试验旨在研究 Fc gammaRIIIA 基因 (V158F) 遗传易感性与难治性 ITP 患者免疫性血小板减少症 (ITP) 治疗结果的关联，尤其是艾曲波帕。

研究概览

地位

未知

条件

干预/治疗

详细说明

免疫性血小板减少性紫癜 (ITP) 是一种自身免疫性疾病，其中循环血小板数量减少（血小板减少症）表现为出血倾向、容易瘀伤（紫癜）或血液从毛细血管渗入皮肤和粘膜（瘀斑）。

在患有 ITP 的人中，血小板被血小板膜抗原的自身抗体包被，导致单核巨噬细胞的脾隔离和吞噬作用。 由此导致的血小板在循环中的寿命缩短，加上骨髓巨核细胞产生的血小板增加导致的不完全代偿，导致血小板计数减少。

在免疫性血小板减少性紫癜 (ITP) 中，一种异常的自身抗体，通常是免疫球蛋白 G (IgG)，对一种或多种血小板膜糖蛋白 (GP) 具有特异性，它与循环的血小板膜结合，通过直接阻断激动剂与血小板的接触来诱导具有临床意义的血小板功能障碍Gp受体。

自身抗体包被的血小板通过单核巨噬细胞诱导 Fc 受体介导的吞噬作用，主要但不限于脾脏。 脾脏是ITP病理生理的关键器官，不仅因为白髓中形成血小板自身抗体，还因为红髓中的单核巨噬细胞破坏免疫球蛋白包被的血小板。

FcγRIIIA 的多态性与对脾切除术、皮质类固醇和利妥昔单抗的反应有关。 目前的试验旨在研究 FcγRIIIA 多态性遗传易感性对接受艾曲波帕治疗的难治性 ITP 患者的影响，以及应答者和非应答者的细胞因子谱表达。

艾曲波帕是一种口服小分子血小板生成素受体激动剂。 艾曲波帕与血小板生成素受体（也称为 cMpl）的跨膜结构域相互作用，导致血小板生成增加。它专门用于治疗反应不足的慢性免疫（特发性）血小板减少性紫癜 (ITP) 患者的血小板减少症皮质类固醇、免疫球蛋白或脾切除术。

Eltrombopag 以设计用于口服给药的片剂形式提供。 在巴基斯坦，那里的病人；对于东亚血统或有中度至重度肝功能不全的患者，艾曲波帕的推荐初始剂量为 25 mg，每天一次。 应根据需要调整艾曲波帕以达到和维持血小板计数 >50 x 109/L，以降低出血风险。 艾曲波帕的剂量不应超过每天 75 毫克。

方法：

  1. 血液样本（血清、血浆、DNA*）将从 50 名对照（用标准免疫抑制疗法 (IST) 作为一线和二线治疗）和 25 名患者（类固醇难治性）收集治疗；0) 然后在治疗后 3 个月和 6 个月依次进行。
  2. 当需要进行骨髓分析时，还将收集和研究一些骨髓标本，如果患者接受脾切除术作为治疗的一部分，还将收集并冷冻保存脾脏标本。
  3. Fc gamma RIIIA V158F 多态性将在序列验证后通过等位基因特异性 PCR 和/或巢式 PCR 进行评估
  4. 为了验证研究参与者的基因型； SNP 的直接测序将通过自动毛细管测序方法完成。
  5. 血小板生成素 (THPO) 表达将在治疗前和治疗后 0、3 和 6 个月通过实时 PCR 进行量化，使用看家基因（β 肌动蛋白）作为难治性和对照受试者中的阳性对照。
  6. 将通过流式细胞术在治疗前后对产生 B 细胞的 T 细胞和抗血小板（抗 GpIIbIIIa）抗体进行顺序分析，以表征 T 细胞（TH1、TH2、TH17、TFH、Tregs 亚群）和B 细胞（CD19+ 代表 B 细胞调节剂）。
  7. 将测量具有野生型和突变基因型的受试者中表达细胞因子的免疫细胞，以研究其与应答者和非应答者血小板恢复的相关性，方法是使用人类血小板生成素 Luminex 性能测定（R&D system Inc.；用于 Luminex® 平台的基于珠子的多重测定).
  8. 寻找 Fc V158F 基因型分布与 THPO 激动剂应答者和无应答者中 THPO 和细胞因子表达的关联；使用统计程序SPSS(23.0版)进行统计分析。

研究类型

介入性

注册 (预期的)

75

阶段

  • 第三阶段

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 巴基斯坦
    • Punjab
      • Rawalpindi、Punjab、巴基斯坦、46000
        • 招聘中
        • Armed Forces Bone Marrow Transplant Centre
        • 接触：
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Parvez Ahmed, FCPS, MCPS
        • 副研究员：
          • Andleeb Hanif, M.Phil
        • 副研究员：
          • Tariq M Satti, FCPS
        • 副研究员：
          • Qamar Un Nisa Ch, FCPS
        • 副研究员：
          • Kamran Mehmood, FCPS

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 至 65年 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  • 根据最近的共识标准定义的类固醇难治性 ITP (Rodeghiero F et al. 血 2009),
  • 知情同意。 对照患者将被包括在内；
  • 年龄和性别匹配的控制
  • 对照 ITP 组（用标准免疫抑制疗法 (IST) 作为一线和二线治疗）

排除标准：

  • 二级 ITP
  • 其他血液学和恶性疾病

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：学习科目
类固醇难治性 ITP 患者将给予 Eltrombopag，以研究治疗结果与 Fc 受体多态性和 THPO 表达在应答者和非应答者中的关联，并与接受标准 IST 治疗的 ITP 患者作为对照组进行比较相关性
药品：艾曲波帕
艾曲波帕将给予类固醇难治性 ITP 患者，接受标准免疫抑制疗法 (IST) 治疗的 ITP 患者将作为对照。
其他名称：
  • TPO 受体激动剂

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
治疗后 4-6 个月的总体缓解率由血小板计数 > 30 x 109/L 定义，且至少比初始（治疗前）计数增加两倍
大体时间：入组后 6 个月
入组后 6 个月
Fc 受体多态性和 THPO 在应答者和非应答者中的表达
大体时间：纳入后 6-12 个月
纳入 75 名患者（25 名接受艾曲波帕治疗的 ITP 患者和 50 名接受其他标准 IST 治疗的 ITP 受试者）将被认为足以显示 FcgammaRIIIA V158F 基因型分布和 THPO 表达与接受艾曲波帕治疗的患者的反应相关和其他 IST 在不同的时间点； (M0, M3 and M6 )** **M0=0个月预处理样本； M3=治疗3个月后的样本； M6 = 治疗 6 个月后的样本。
纳入后 6-12 个月

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
反应者和非反应者之间血小板生成素和细胞因子的表达
大体时间：6个月
反应者和非反应者之间的血小板生成素和细胞因子表达将作为次要结果来评估 Fc γ RIIIA 突变基因型的影响，以评估类固醇难治性和对照组之间的相关性。
6个月

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

National Institute of Blood and Marrow Transplant (NIBMT), Pakistan

合作者

Novartis

调查人员

  • 首席研究员：Parvez Ahmed, FCPS, MCPS、Armed Forces Bone Marrow Transplant Centre, Rawalpindi, Pakistan
  • 研究主任：Andleeb Hanif, M.Phil、andleebhanif123@gmail.com

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始

2016年7月1日

初级完成 (预期的)

2017年7月1日

研究完成 (预期的)

2017年9月1日

研究注册日期

首次提交

2016年8月15日

首先提交符合 QC 标准的

2016年8月23日

首次发布 (估计)

2016年8月24日

研究记录更新

最后更新发布 (估计)

2016年8月24日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2016年8月23日

最后验证

2016年8月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • AFBMTC_ITP_2016

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

未定

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