溶瘤 MG1-MAGEA3 与 Ad-MAGEA3 疫苗联合派姆单抗治疗非小细胞肺癌患者

纳入标准：

为了有资格参与该试验，患者必须：

1. 经组织学或细胞学确诊为 NSCLC（鳞状或非鳞状）且 MAGE-A3 呈阳性（原发或转移性病变）。

2. 阶段 1：在接受至少 1 个周期的双铂化疗和/或至少一种 PD-1 或​​ PD-L1 抗体靶向治疗后出现放射学进展。 如果在复发前 1 年内进行，则辅助治疗将算作一个方案。

   第 2 阶段：在使用抗 PD-1/PD-L1 抗体治疗期间或之后出现放射学进展。 如果在复发前 1 年内进行辅助治疗，则算作治疗方案。

3. 第 1 阶段：具有已知表皮生长因子受体 (EGFR) 突变和/或间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 易位的非鳞状非小细胞非小细胞肺癌组织学肿瘤患者如果未能通过适当的评估，则可以参与该研究的第 1 阶段部分酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)（不耐受或已记录其 NSCLC 进展）并已记录其 NSCLC 进展。 TKI 或铂类双药疗法没有优先的治疗顺序。 如果发现患者有一种分子改变（致敏 EGFR 突变或 ALK 易位），则不需要检测另一种改变。

   2 期：具有上述 ALK 和 EGFR 靶向突变的患者将不符合治疗条件。

4. 根据现场研究小组确定的 RECIST v1.1 标准患有可测量的疾病。 位于先前照射区域的肿瘤损伤被认为是可测量的，如果在照射治疗后这种损伤已经被证实。
5. 至少有一个肿瘤可以进行活检。
6. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1。

7. 展示足够的器官功能：

   1. 白细胞 (WBC) 计数 ≥3,000 个细胞/mm3
   2. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1,000 个细胞/mm3
   3. 血红蛋白 ≥8 g/dL 或 ≥4.96 mmol/L（允许通过输血或基于促红细胞生成素的治疗进行校正，符合资格标准）
   4. 血小板计数≥100,000 个血小板/mm3（未输血）
   5. 总胆红素≤1.5 x 正常上限 (ULN) 或直接胆红素≤ULN 总胆红素水平 >1.5 x ULN 的患者（即患有吉尔伯特病的患者）
   6. 天冬氨酸转氨酶 (AST)、丙氨酸氨基转移酶 (ALT) ≤2.5 x ULN； ≤5.0 x ULN 如果患者有肝转移
   7. 血清化学钠、钾和钙在正常范围内 (WNL) 或 1 级
   8. 根据 Cockcroft-Gault 公式，对于肌酐水平 >1.5 机构 ULN 的患者，血清肌酐≤1.5 x ULN 或肌酐清除率≥60 mL/min
   9. 血清磷酸盐 >0.8 mmol/L（0-1 级）
   10. 国际标准化比值 (INR) ≤1.5 x ULN，除非患者正在接受抗凝治疗，只要凝血酶原时间 (PT) 或部分凝血酶原时间 (PTT) 在抗凝剂预期使用的治疗范围内
   11. 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤1.5 x ULN，除非患者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内
   12. 室内空气静息氧饱和度≥90%
8. 有生育能力的女性患者在接受首次研究药物治疗前 72 小时内的尿液或血清妊娠试验必须呈阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。

9. 有生育能力的女性患者（参见第 11.A.2.c 节）必须愿意使用第 11.A.2.c 节中概述的适当避孕方法，从第 1 天开始到最后一次给药后 120 天研究药物。

   注意：如果这是患者通常的生活方式和首选的避孕措施，则禁欲是可以接受的。

10. 具有生殖潜力的男性患者（第 11.A.2.c 节）必须同意使用第 11.A.2.c 节中概述的适当避孕方法，从第 1 天开始到最后一次研究药物给药后 120 天.

    注意：如果这是患者通常的生活方式和首选的避孕措施，则禁欲是可以接受的。

11. 愿意并能够为试验提供书面知情同意书。
12. 在签署知情同意书之日年满 18 岁（或管辖区的法定成年年龄）。

排除标准：

如果患者出现以下情况，则必须将患者排除在试验之外：

1. 患有适合以治愈为目的进行局部治疗的疾病。
2. 之前接受过任何 MAGE-A3 疫苗免疫疗法治疗，包括 Ad-MAGEA3 或 MG1-MAGEA3。
3. 目前正在接受实验性治疗或已参与研究药物的研究并在首次治疗后 4 周内接受研究治疗或使用研究设备。
4. 在研究第 1 天之前的 4 周内曾接受过抗癌单克隆抗体 (mAb) 治疗，或因给药时间超过 4 周而导致的不良事件 (AE) 未能恢复（即，≤ 1 级或基线状态）更早。
5. 对先前的 PD-1/PD-L1 靶向抗体治疗不耐受，根据研究者的意见，再次治疗会使患者面临临床上显着的风险（请获得赞助商许可，允许任何先前对抗- PD-1/PD-L1抗体治疗）。

6. 在研究第 1 天之前的 4 周内接受过先前的化疗、靶向小分子治疗或放射治疗，或者由于先前施用的药物而未从 AE 中恢复（即，≤ 1 级或基线状态）。

   注意：≤ 2 级神经病变或有任何脱发的患者是该标准的例外，可能有资格参加研究。

   注意：如果患者接受了大手术，他们必须在手术后至少 4 周并且在开始治疗之前已经从手术的毒性和/或并发症中充分恢复。

   注意：之前接受过放射治疗的患者必须已经从任何急性毒性中恢复过来（< 1 级）。 具有不可逆但无临床显着毒性的患者符合条件。

   注意：先前接受过剂量 >30 Gy 的肺部放射治疗的患者必须在完成肺部放射治疗之日起至少等待 8 周，然后才能接受首次 pembrolizumab 给药。

7. 已接受过基于水泡性口炎病毒 (VSV) 的病毒载体的治疗。
8. 需要使用抗血小板或抗凝剂治疗，根据护理标准，不能安全地暂停每个方案活检。

9. 已知有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。

   注意：既往接受过治疗且病情稳定的脑转移患者可以参加。 该例外不包括无论临床稳定性如何都被排除的癌性脑膜炎。

10. 具有主要血管结构（例如，颈动脉）或其他关键解剖结构（例如，肺气道）或临床显着和/或快速积聚的腹水，心包或胸腔积液的具有临床意义的肿瘤侵袭（例如，阻碍阻塞）。
11. 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。
12. 有活动性、非感染性肺炎的证据或当前肺炎的影像学证据。
13. 有间质性肺病史。
14. 有需要全身治疗的活动性感染。
15. 已知有活动性乙型肝炎（例如，乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 反应性）或丙型肝炎（例如，检测到 HCV RNA [定性]）病毒感染。
16. 在入组后 14 天内使用过抗病毒药物。
17. 有可能导致脾脏功能障碍的情况（例如，脾脏切除术、镰状细胞性贫血、对脾脏的辐射 >20 Gy、先天性无脾功能）。
18. 由于基础疾病（例如，已知的 HIV/AIDS）而具有严重的免疫缺陷。

19. 在第一次试验治疗前 4 周内接受过免疫抑制药物（例如，全身性皮质类固醇）。

    注意：患者在进入研究时不得接受 >10 mg/天的泼尼松或等效剂量，并且皮质类固醇不得用于术前用药。

20. 先前的实体器官或同种异体干细胞移植。
21. 有不受控制的预先存在的心血管疾病和/或有症状的心脏功能障碍。
22. 有 >2 级呼吸困难和/或需要补充氧气。
23. 在计划开始研究治疗后的 30 天内接种了活疫苗（注：灭活流感疫苗可接受）。
24. 有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 例外情况包括皮肤基底细胞癌、已经过潜在治愈性治疗的皮肤鳞状细胞癌或原位宫颈癌。
25. 有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据可能会混淆试验结果，干扰患者在整个试验期间的参与，或不符合患者的最大利益参与，在治疗研究者看来。
26. 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。
27. 从第 1 天开始到最后一剂研究药物（包括 pembrolizumab）后 120 天，在预计的试验持续时间内怀孕或哺乳，或预期怀孕或生孩子。
28. 对嵌合抗体、人抗体或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏反应史。

29. 家庭接触者符合以下任何一项研究进入标准的患者，除非可以做出替代生活安排，同时采取接触预防措施（从使用 MG1-MAGEA3 进行初始治疗到最后一次 MG1-MAGEA3 给药后至少 7 天） :

    1. 怀孕或哺乳婴儿的妇女
    2. <1岁的儿童；或者
    3. 严重免疫功能低下的个体（包括但不限于：骨髓或器官移植受者；人类免疫缺陷病毒 [HIV] 感染者；接受慢性免疫抑制药物（如全身性皮质类固醇）的个体）。
30. 是或有直系亲属（例如，配偶、父母/法定监护人、兄弟姐妹或子女）是研究中心或直接参与本试验的申办方工作人员，除非获得 IRB 的预期批准（由主席或指定人员）允许例外特定患者的标准。