Onkolytická vakcína MG1-MAGEA3 s vakcínou Ad-MAGEA3 v kombinaci s pembrolizumabem pro pacienty s nemalobuněčným karcinomem plic

Kritéria pro zařazení:

Aby byl pacient způsobilý k účasti v této studii, musí:

1. Mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózu NSCLC (skvamózní nebo neskvamózní) s pozitivní expresí MAGE-A3 (primární nebo metastatická léze).

2. Fáze 1: Mít radiografickou progresi po léčbě alespoň 1 cyklem chemoterapie s platinovým dubletem a/nebo alespoň jednou léčbou cílenou terapií protilátek PD-1 nebo PD-L1. Adjuvantní terapie bude považována za režim, pokud bude podána do 1 roku před relapsem.

   Fáze 2: Během léčby protilátkou anti-PD-1/PD-L1 nebo po ní proveďte radiografickou progresi. Adjuvantní terapie bude považována za režim, pokud bude podána do 1 roku před relapsem.

3. Fáze 1: Pacienti s nádory neskvamózního NSCLC histologií, kteří mají známou mutaci receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR) a/nebo translokaci kinázy anaplastického lymfomu (ALK), se mohou zúčastnit části studie Fáze 1, pokud neuspěli v příslušném inhibitor tyrosinkinázy (TKI) (nesnášenlivost nebo dokumentovaná progrese jejich NSCLC) a mají zdokumentovanou progresi jejich NSCLC. Neexistuje žádné preferované pořadí léčby pomocí TKI nebo terapie platinovým dubletem. Pokud je u pacienta zjištěna jedna molekulární změna (buď senzibilizující mutace EGFR nebo translokace ALK), není testování na druhou změnu vyžadováno.

   Fáze 2: Pacienti s výše uvedenými cílovými mutacemi ALK a EGFR nebudou způsobilí pro léčbu.

4. Mít měřitelné onemocnění na základě kritérií RECIST v1.1, jak bylo stanoveno týmem studie na místě. Nádorové léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese po léčbě ozařováním.
5. Mít alespoň jeden nádor přístupný biopsii.
6. Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.

7. Prokázat adekvátní funkci orgánů:

   1. Počet bílých krvinek (WBC) ≥3 000 buněk/mm3
   2. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1 000 buněk/mm3
   3. Hemoglobin ≥ 8 g/dl nebo ≥ 4,96 mmol/l (korekce pomocí transfuze nebo terapie na bázi erytropoetinu, které splňují kritéria způsobilosti)
   4. Počet krevních destiček ≥ 100 000 krevních destiček/mm3 (bez transfuze)
   5. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro pacienty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 x ULN (tj. pacienti s Gilbertsovou chorobou)
   6. aspartáttransamináza (AST), alaninaminotransferáza (ALT) ≤2,5 x ULN; ≤ 5,0 x ULN, pokud má pacient jaterní metastázy
   7. Chemické složení séra Sodík, draslík a vápník v normálních mezích (WNL) nebo stupeň 1
   8. Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu ≥ 60 ml/min u pacienta s hladinami kreatininu > 1,5 ústavní ULN podle Cockcroft-Gaultova vzorce
   9. Sérový fosfát >0,8 mmol/l (stupeň 0-1)
   10. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 x ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud je protrombinový čas (PT) nebo parciální protrombinový čas (PTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
   11. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
   12. Klidová saturace kyslíkem na vzduchu v místnosti ≥ 90 %
8. Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.

9. Pacientky ve fertilním věku (viz část 11.A.2.c) musí být ochotny používat vhodnou metodu antikoncepce, jak je uvedeno v části 11.A.2.c, počínaje dnem 1 až 120 dny po poslední dávce studijní medikace.

   Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro pacientku.

10. Pacienti mužského pohlaví s reprodukčním potenciálem (oddíl 11.A.2.c) musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce, jak je uvedeno v oddílu 11.A.2.c, počínaje dnem 1 až 120 dny po poslední dávce studovaného léku .

    Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro pacientku.

11. Buďte ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas se studiem.
12. Být ve věku 18 let (nebo plnoletosti v jurisdikci) v den podpisu informovaného souhlasu.

Kritéria vyloučení:

Pacient musí být vyloučen z účasti ve studii, pokud:

1. Má onemocnění, které je vhodné pro lokální terapii podávanou s léčebným záměrem.
2. Podstoupil předchozí léčbu jakoukoli imunoterapií vakcínou MAGE-A3 včetně Ad-MAGEA3 nebo MG1-MAGEA3.
3. V současné době podstupuje experimentální terapii nebo se účastnil studie zkoumané látky a absolvoval studijní terapii nebo použil hodnocené zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby.
4. měl předchozí terapii protinádorovými monoklonálními protilátkami (mAb) během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo se nepodařilo zotavit se (tj. na ≤ 1. stupeň nebo na výchozí stav) z nežádoucích příhod (AE) v důsledku látek podávaných déle než 4 týdny dříve.
5. netoleroval předchozí terapii cílenými protilátkami proti PD-1/PD-L1, pro kterou by opakovaná léčba podle názoru zkoušejícího pacienta vystavila klinicky významnému riziku (získejte, prosím, souhlas sponzora se zařazením jakéhokoli pacienta s předchozí nesnášenlivostí anti- léčba protilátkou PD-1/PD-L1).

6. Prodělal předchozí chemoterapii nebo cílenou terapii malými molekulami nebo radioterapii během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. na ≤ 1. stupeň nebo do výchozího stavu) z AE v důsledku dříve podané látky.

   Poznámka: Pacienti s neuropatií ≤ 2. stupně nebo s jakoukoli alopecií jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se do studie kvalifikovat.

   Poznámka: Pokud pacient podstoupil rozsáhlou operaci, musí být alespoň 4 týdny od operace A před zahájením léčby se musí adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací po operaci.

   Poznámka: Pacienti, kteří byli předtím ozařováni, se musí zotavit (< stupeň 1) z jakékoli akutní toxicity. Vhodné jsou pacienti s ireverzibilní, ale ne klinicky významnou toxicitou.

   Poznámka: Pacienti podstupující předchozí ozařování plic dávkou >30 Gy musí počkat alespoň 8 týdnů od data dokončení ozařování plic před první dávkou pembrolizumabu.

7. Podstoupil předchozí léčbu virovým vektorem založeným na viru vezikulární stomatitidy (VSV).
8. Vyžaduje použití protidestičkové nebo antikoagulační terapie, kterou nelze bezpečně pozastavit u biopsií podle protokolu podle standardní péče.

9. Má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu.

   Poznámka: Zúčastnit se mohou pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami, kteří jsou stabilní. Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu.

10. Má klinicky významnou nádorovou invazi (např. bránící obstrukci) hlavní vaskulární struktury (např. krční tepny) nebo jiné klíčové anatomické struktury (např. plicní dýchací cesty) nebo klinicky významný a/nebo rychle se hromadící ascites, perikardiální nebo pleurální výpotky.
11. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
12. Má známky aktivní, neinfekční pneumonitidy nebo aktuální rentgenové známky pneumonitidy.
13. Má v anamnéze intersticiální plicní onemocnění.
14. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
15. Má známou aktivní infekci virem hepatitidy B (např. povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] reaktivní) nebo hepatitidy C (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní]).
16. Použil antivirovou léčbu do 14 dnů od registrace.
17. Má stavy, které pravděpodobně vedly k dysfunkci sleziny (např. splenektomie, srpkovitá anémie, ozařování sleziny > 20 Gy, vrozený asplenismus).
18. Má významnou imunodeficienci způsobenou základním onemocněním (např. známý HIV/AIDS).

19. Dostal imunosupresivní léky (např. systémové kortikosteroidy) během 4 týdnů před první dávkou zkušební léčby.

    Poznámka: Pacienti nesmí v době vstupu do studie dostávat dávky >10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentní a kortikosteroidy se nesmí používat k premedikaci.

20. Předchozí transplantace solidních orgánů nebo alogenních kmenových buněk.
21. Má nekontrolované preexistující kardiovaskulární stavy a/nebo symptomatickou srdeční dysfunkci.
22. Má dušnost >2. stupně a/nebo požadavek na doplňkový kyslík.
23. Obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie (Poznámka: vakcína proti usmrcené chřipce je přijatelná).
24. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují bazaliom kůže, spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ karcinom děložního čípku.
25. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast pacienta po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu pacienta se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
26. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
27. Je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo zplodení dětí během plánovaného trvání studie, počínaje dnem 1 až 120 dny po poslední dávce studovaného léku (včetně pembrolizumabu).
28. Anamnéza závažných alergických anafylaktických reakcí na chimérické, lidské nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny.

29. Pacienti s kontaktem v domácnosti splňující kterékoli z následujících kritérií pro vstup do studie, pokud není možné zařídit si alternativní bydlení, zatímco jsou v rámci kontaktních opatření (od okamžiku počáteční léčby MG1-MAGEA3 do alespoň 7 dnů po poslední dávce MG1-MAGEA3) :

    1. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící dítě
    2. Děti <1 rok; nebo
    3. Jedinci se závažnou imunodeficiencí (včetně, ale bez omezení na: příjemců kostní dřeně nebo transplantovaných orgánů; jedinců s infekcí virem lidské imunodeficience [HIV]; jedinců užívajících chronickou imunosupresivní léčbu, jako jsou systémové kortikosteroidy).
30. Je nebo má nejbližšího rodinného příslušníka (např. manžela/manželku, rodiče/zákonného zástupce, sourozence nebo dítě), který je výzkumným místem nebo personálem sponzora přímo zapojeným do této studie, pokud nebude udělen potenciální souhlas IRB (předsedou nebo pověřenou osobou) umožňující výjimku z tohoto kritérium pro konkrétního pacienta.