Onkolytisk MG1-MAGEA3 med Ad-MAGEA3-vaccin i kombination med Pembrolizumab för icke-småcellig lungcancerpatienter

Inklusionskriterier:

För att vara berättigad till deltagande i denna prövning måste patienten:

1. Har histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av NSCLC (skivepitel eller icke-skivepitel) med positivt uttryck av MAGE-A3 (primär eller metastatisk lesion).

2. Fas 1: Ha röntgenprogression efter behandling med minst 1 cykel platina-dubbelkemoterapi och/eller minst en behandling av PD-1- eller PD-L1-antikroppsinriktad terapi. Adjuvant terapi kommer att räknas som en regim om den ges inom 1 år före återfall.

   Fas 2: Har radiografisk progression under eller efter behandling med anti-PD-1/PD-L1-antikropp. Adjuvant terapi kommer att räknas som regim om den administreras inom 1 år före återfall.

3. Fas 1: Patienter med tumörer av icke-skivepitelcancer-histologi som har en känd mutation av epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) och/eller translokation av anaplastiskt lymfomkinas (ALK) kan delta i fas 1-delen av studien om de har misslyckats med lämplig tyrosinkinashämmare (TKI) (intolerans eller dokumenterad progression av deras NSCLC) och har dokumenterad progression av deras NSCLC. Det finns ingen föredragen behandlingsordning med TKI eller platinadublettbehandling. Om en patient visar sig ha en molekylär förändring (antingen sensibiliserande EGFR-mutation eller ALK-translokation), så krävs inte testning för den andra förändringen.

   Fas 2: Patienter med ovanstående ALK- och EGFR-målbara mutationer kommer inte att vara berättigade till behandling.

4. Ha en mätbar sjukdom baserad på RECIST v1.1-kriterier som fastställts av platsstudieteamet. Tumörlesioner belägna i ett tidigare bestrålat område anses mätbara om progression har påvisats i sådana lesioner efter bestrålningsbehandling.
5. Ha minst en tumör som är mottaglig för biopsi.
6. Har Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 eller 1.

7. Visa adekvat organfunktion:

   1. Antal vita blodkroppar (WBC) ≥3 000 celler/mm3
   2. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1 000 celler/mm3
   3. Hemoglobin ≥8 g/dL eller ≥4,96 mmol/L (korrigering med transfusion eller erytropoietinbaserad terapi tillåts uppfylla behörighetskriterierna)
   4. Trombocytantal ≥100 000 trombocyter/mm3 (ej transfunderad)
   5. Totalt bilirubin ≤1,5 ​​x övre normalgräns (ULN) ELLER direkt bilirubin ≤ULN för patienter med totala bilirubinnivåer >1,5 x ULN (dvs patienter med Gilberts sjukdom)
   6. Aspartattransaminas (AST), alaninaminotransferas (ALT) ≤2,5 x ULN; ≤5,0 x ULN om patienten har levermetastaser
   7. Serumkemi natrium, kalium och kalcium inom normala gränser (WNL) eller grad 1
   8. Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN eller kreatininclearance ≥60 mL/min för patient med kreatininnivåer >1,5 institutionell ULN enligt Cockcroft-Gaults formel
   9. Serumfosfat >0,8 mmol/L (Grad 0-1)
   10. Internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤1,5 ​​x ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge protrombintiden (PT) eller partiell protrombintid (PTT) ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia
   11. Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN om inte patienten får antikoagulantia så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia
   12. Vilande syremättnad på rumsluft ≥ 90 %
8. Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 72 timmar innan de får den första dosen av studieläkemedlet. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.

9. Kvinnliga patienter i fertil ålder (se avsnitt 11.A.2.c) måste vara villiga att använda en adekvat preventivmetod som beskrivs i avsnitt 11.A.2.c, från och med dag 1 till och med 120 dagar efter den sista dosen av studiemedicin.

   Obs: Avhållsamhet är acceptabelt om detta är den vanliga livsstilen och föredragna preventivmedel för patienten.

10. Manliga patienter med reproduktionspotential (avsnitt 11.A.2.c) måste gå med på att använda en adekvat preventivmetod enligt beskrivningen i avsnitt 11.A.2.c, från och med dag 1 till och med 120 dagar efter den sista dosen av studiemedicinering .

    Obs: Avhållsamhet är acceptabelt om detta är den vanliga livsstilen och föredragna preventivmedel för patienten.

11. Var villig och kapabel att ge skriftligt informerat samtycke till rättegången.
12. Vara 18 år (eller myndig ålder i jurisdiktionen) på dagen för undertecknande av informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

Patienten måste uteslutas från att delta i prövningen om patienten:

1. Har sjukdom som är lämplig för lokal terapi administrerad med kurativ avsikt.
2. Har tidigare haft behandling med något MAGE-A3-vaccinimmunterapi inklusive Ad-MAGEA3 eller MG1-MAGEA3.
3. Får för närvarande experimentell terapi eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel och fått studieterapi eller använt en prövningsapparat inom 4 veckor efter den första behandlingen.
4. Har tidigare haft monoklonala antikroppar (mAb)-behandling mot cancer inom 4 veckor före studiedag 1 eller misslyckande att återhämta sig (d.v.s. till ≤ grad 1 eller till baslinjestatus) från biverkningar (AE) på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare.
5. Har varit intolerant mot tidigare PD-1/PD-L1 riktad antikroppsterapi där återbehandling skulle utsätta patienten för kliniskt signifikant risk enligt utredarens åsikt (vänligen erhåll sponsortillstånd för inskrivning av alla patienter med tidigare intolerans mot anti- PD-1/PD-L1 antikroppsbehandling).

6. Har tidigare haft kemoterapi, eller riktad behandling med små molekyler, eller strålbehandling inom 4 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (d.v.s. till ≤ grad 1 eller till baslinjestatus) från biverkningar på grund av ett tidigare administrerat medel.

   Obs: Patienter med ≤Grad 2 neuropati eller som har någon alopeci är ett undantag från detta kriterium och kan kvalificera sig för studien.

   Obs: Om patienten genomgått en större operation måste de vara minst 4 veckor efter operationen OCH ha återhämtat sig adekvat från toxiciteten och/eller komplikationerna från operationen innan behandlingen påbörjas.

   Obs: Patienter som tidigare fått strålning måste ha återhämtat sig (< grad 1) från eventuell akut toxicitet. Patienter med irreversibel men inte kliniskt signifikant toxicitet är berättigade.

   Obs: Patienter som tidigare fått lungstrålning med en dos på >30 Gy måste vänta minst 8 veckor från det datum då lungstrålningen avslutades innan den första dosen av pembrolizumab.

7. Har tidigare fått behandling med vesikulär stomatitvirus (VSV) baserad viral vektor.
8. Kräver användning av blodplätts- eller antikoagulantiabehandling som inte kan avbrytas säkert för biopsier enligt protokoll enligt standarden för vård.

9. Har kända aktiva metastaser i centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit.

   Obs: Patienter med tidigare behandlade hjärnmetastaser som är stabila kan delta. Detta undantag inkluderar inte karcinomatös meningit som är utesluten oavsett klinisk stabilitet.

10. Har kliniskt signifikant tumörinvasion (t.ex. förhindrar obstruktion) av en större kärlstruktur (t.ex. halspulsådern) eller annan viktig anatomisk struktur (t.ex. lungluftvägen) eller kliniskt signifikant och/eller snabbt ackumulerande ascites, perikardiell eller pleurautgjutning.
11. Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.
12. Har tecken på aktiv, icke-infektiös pneumonit eller aktuella radiografiska tecken på pneumonit.
13. Har en historia av interstitiell lungsjukdom.
14. Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
15. Har känd aktiv Hepatit B (t.ex. Hepatit B ytantigen [HBsAg] reaktiv) eller Hepatit C (t.ex. HCV RNA [kvalitativ] detekteras) virusinfektion.
16. Har använt antiviral medicin, inom 14 dagar efter inskrivning.
17. Har tillstånd som sannolikt har resulterat i mjältdysfunktion (t.ex. mjältoperation, sicklecellanemi, strålning mot mjälten >20 Gy, medfödd asplenism).
18. Har betydande immunbrist på grund av underliggande sjukdom (t.ex. känd HIV/AIDS).

19. Har fått immunsuppressiv medicin (t.ex. systemiska kortikosteroider) inom 4 veckor före den första dosen av försöksbehandlingen.

    Obs: Patienter får inte få doser på >10 mg/dag av prednison eller motsvarande vid tidpunkten för studiestart och kortikosteroider får inte användas för premedicinering.

20. Tidigare fast organ eller allogen stamcellstransplantation.
21. Har okontrollerade redan existerande kardiovaskulära tillstånd och/eller symtomatisk hjärtdysfunktion.
22. Har >Grad 2 dyspné och/eller behov av extra syre.
23. Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar efter planerad start av studieterapi (Obs: dödat influensavaccin acceptabelt).
24. Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling. Undantag inkluderar basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden som har genomgått potentiellt botande terapi eller in situ livmoderhalscancer.
25. Har en historia eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa patientens deltagande under hela prövningen, eller inte är i patientens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
26. Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
27. Är gravid eller ammar, eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av prövningen, från och med dag 1 till 120 dagar efter den sista dosen av studiemedicinering (inklusive pembrolizumab).
28. Historik med allvarliga allergiska anafylaktiska reaktioner på chimära, humana eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner.

29. Patienter med hushållskontakter som uppfyller något av följande kriterier för inträde i studien såvida inte alternativa boendearrangemang kan göras, under kontaktförsiktighetsåtgärder (från tidpunkten för initial behandling med MG1-MAGEA3 till minst 7 dagar efter den sista dosen av MG1-MAGEA3) :

    1. Kvinnor som är gravida eller ammar ett spädbarn
    2. Barn <1 år gamla; eller
    3. Individer som är allvarligt nedsatt immunförsvar (inklusive men inte begränsat till: benmärgs- eller organtransplanterade mottagare; individer med humant immunbristvirus [HIV]-infektion; individer som får kronisk immunsuppressiv medicin såsom systemiska kortikosteroider).
30. Är eller har en närmaste familjemedlem (t.ex. make, förälder/vårdnadshavare, syskon eller barn) som är undersökningsplats eller sponsorpersonal direkt involverad i denna rättegång, såvida inte ett framtida IRB-godkännande (av ordförande eller utsedd) ges som tillåter undantag från detta kriterium för en specifik patient.