Онколитик MG1-MAGEA3 с вакциной Ad-MAGEA3 в комбинации с пембролизумабом для пациентов с немелкоклеточным раком легкого

Критерии включения:

Чтобы иметь право на участие в этом испытании, пациент должен:

1. Иметь гистологически или цитологически подтвержденный диагноз НМРЛ (плоскоклеточный или неплоскоклеточный) с положительной экспрессией MAGE-A3 (первичное или метастатическое поражение).

2. Фаза 1: Рентгенологическое прогрессирование после лечения по крайней мере 1 циклом двухкомпонентной химиотерапии платиной и/или по крайней мере одной таргетной терапией антителами к PD-1 или PD-L1. Адъювантная терапия считается режимом лечения, если она проводится в течение 1 года до рецидива.

   Фаза 2: Рентгенологическое прогрессирование во время или после лечения антителом против PD-1/PD-L1. Адъювантная терапия будет считаться режимом, если она проводится в течение 1 года до рецидива.

3. Фаза 1: пациенты с опухолями неплоскоклеточного НМРЛ с известной мутацией рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и/или транслокацией киназы анапластической лимфомы (ALK) могут участвовать в части фазы 1 исследования, если они не прошли соответствующее ингибитор тирозинкиназы (ИТК) (непереносимость или подтвержденное прогрессирование НМРЛ) и документально подтвержденное прогрессирование НМРЛ. Не существует предпочтительного порядка лечения с помощью ИТК или платиновой дублетной терапии. Если у пациента обнаружено одно молекулярное изменение (либо сенсибилизирующая мутация EGFR, либо транслокация ALK), то тестирование другого изменения не требуется.

   Фаза 2: пациенты с указанными выше целевыми мутациями ALK и EGFR не подлежат лечению.

4. Иметь поддающееся измерению заболевание на основе критериев RECIST v1.1, определенных исследовательской группой на месте. Опухолевые поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются поддающимися измерению, если в таких поражениях было продемонстрировано прогрессирование после лечения облучением.
5. Наличие хотя бы одной опухоли, поддающейся биопсии.
6. Иметь статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.

7. Демонстрация адекватной функции органов:

   1. Количество лейкоцитов (WBC) ≥3000 клеток/мм3
   2. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1000 клеток/мм3
   3. Гемоглобин ≥8 г/дл или ≥4,96 ммоль/л (коррекция с помощью трансфузии или терапии на основе эритропоэтина позволяла соответствовать критериям приемлемости)
   4. Количество тромбоцитов ≥100 000 тромбоцитов/мм3 (без переливания)
   5. Общий билирубин ≤1,5 ​​x Верхний предел нормы (ВГН) ИЛИ прямой билирубин ≤ВГН для пациентов с уровнем общего билирубина >1,5 x ВГН (т. е. пациентов с болезнью Жильбера)
   6. Аспартаттрансаминаза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5 х ВГН; ≤5,0 x ВГН, если у пациента есть метастазы в печень
   7. Химический анализ сыворотки Натрий, калий и кальций в пределах нормы (WNL) или степень 1
   8. Уровень креатинина в сыворотке ≤1,5 ​​x ВГН или клиренс креатинина ≥60 мл/мин у пациентов с уровнем креатинина >1,5 ВГН в учреждениях по формуле Кокрофта-Голта
   9. Фосфат сыворотки >0,8 ммоль/л (уровень 0-1)
   10. Международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,5 ​​x ВГН, если пациент не получает антикоагулянтную терапию, пока протромбиновое время (ПВ) или частичное протромбиновое время (ЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов
   11. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5 ​​x ВГН, если пациент не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов
   12. Насыщение кислородом в покое на комнатном воздухе ≥ 90%
8. Женщины-пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

9. Женщины-пациенты детородного возраста (см. Раздел 11.A.2.c) должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции, как указано в Разделе 11.A.2.c, начиная с 1-го дня и заканчивая 120 днями после приема последней дозы. исследуемого препарата.

   Примечание: Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительные методы контрацепции для пациента.

10. Пациенты мужского пола репродуктивного возраста (раздел 11.A.2.c) должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, как указано в разделе 11.A.2.c, начиная с 1-го дня и до 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. .

    Примечание: Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительные методы контрацепции для пациента.

11. Быть готовым и способным дать письменное информированное согласие на исследование.
12. Быть в возрасте 18 лет (или совершеннолетия в юрисдикции) на день подписания информированного согласия.

Критерий исключения:

Пациент должен быть исключен из участия в исследовании, если пациент:

1. Имеет заболевание, подходящее для местной терапии, проводимой с лечебной целью.
2. Ранее проводилось лечение любой иммунотерапией вакциной MAGE-A3, включая Ad-MAGEA3 или MG1-MAGEA3.
3. В настоящее время получает экспериментальную терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения.
4. Получал предшествующую терапию противораковыми моноклональными антителами (mAb) в течение 4 недель до дня 1 исследования или отсутствие выздоровления (т. е. до ≤ степени 1 или до исходного состояния) от нежелательных явлений (НЯ) из-за агентов, вводимых более 4 недель. ранее.
5. Была непереносима предыдущая терапия таргетными антителами к PD-1/PD-L1, повторное лечение которой, по мнению исследователя, подвергло бы пациента клинически значимому риску (пожалуйста, получите разрешение спонсора на регистрацию любого пациента с предшествующей непереносимостью анти- лечение антителами PD-1/PD-L1).

6. Проходил предшествующую химиотерапию, или таргетную низкомолекулярную терапию, или лучевую терапию в течение 4 недель до исследования, день 1, или кто не восстановился (т. е. до ≤ степени 1 или до исходного состояния) от НЯ, вызванных ранее введенным агентом.

   Примечание. Пациенты с невропатией ≤2 степени или с любой алопецией являются исключением из этого критерия и могут соответствовать требованиям для участия в исследовании.

   Примечание. Если пациент перенес серьезную операцию, он должен пройти не менее 4 недель после операции И адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после операции до начала терапии.

   Примечание. Пациенты, ранее получавшие облучение, должны выздороветь (< степени 1) от любой острой токсичности. Пациенты с необратимой, но не клинически значимой токсичностью имеют право на участие.

   Примечание. Пациенты, ранее получавшие облучение легких в дозе >30 Гр, должны подождать не менее 8 недель с момента завершения облучения легких до введения первой дозы пембролизумаба.

7. Получил предварительное лечение вирусным вектором на основе вируса везикулярного стоматита (VSV).
8. Требуется использование антитромбоцитарной или антикоагулянтной терапии, которую нельзя безопасно приостановить для биопсии согласно протоколу в соответствии со стандартом лечения.

9. Известны активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит.

   Примечание. Пациенты со стабильными метастазами в головной мозг, ранее получавшие лечение, могут участвовать. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности.

10. Имеет клинически значимую инвазию опухоли (например, препятствующую обструкции) в крупную сосудистую структуру (например, сонную артерию) или другую ключевую анатомическую структуру (например, легочные дыхательные пути) или клинически значимый и/или быстро накапливающийся асцит, перикардиальный или плевральный выпот.
11. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
12. Имеет признаки активного неинфекционного пневмонита или текущие рентгенологические признаки пневмонита.
13. В анамнезе интерстициальное заболевание легких.
14. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
15. Имеет известный активный вирус гепатита В (например, поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] реактивный) или гепатита С (например, обнаружена РНК ВГС [качественный]) вирусной инфекции.
16. Принимал противовирусные препараты в течение 14 дней после регистрации.
17. Имеет состояния, которые могут привести к дисфункции селезенки (например, спленэктомия, серповидно-клеточная анемия, облучение селезенки >20 Гр, врожденный аспленизм).
18. Имеет значительный иммунодефицит из-за основного заболевания (например, известного ВИЧ/СПИДа).

19. Получал иммунодепрессанты (например, системные кортикостероиды) в течение 4 недель до первой дозы пробного лечения.

    Примечание. Пациенты не должны получать дозы преднизолона > 10 мг/день или его эквивалент на момент включения в исследование, а кортикостероиды нельзя использовать для премедикации.

20. Предшествующая трансплантация паренхиматозных органов или аллогенных стволовых клеток.
21. Имеются ранее существовавшие неконтролируемые сердечно-сосудистые заболевания и/или симптоматическая сердечная дисфункция.
22. Одышка >2 степени и/или потребность в дополнительном кислороде.
23. Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии (Примечание: приемлема вакцина против убитого гриппа).
24. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключениями являются базально-клеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи, подвергшийся потенциально излечивающему лечению, или рак шейки матки in situ.
25. Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию пациента в течение всего периода исследования или не в интересах пациента участвовать, по мнению лечащего следователя.
26. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
27. Беременность или кормление грудью, ожидание зачатия или отцовство детей в течение предполагаемой продолжительности исследования, начиная с 1-го дня и до 120 дней после последней дозы исследуемого препарата (включая пембролизумаб).
28. Тяжелые аллергические анафилактические реакции в анамнезе на химерные, человеческие или гуманизированные антитела или слитые белки.

29. Пациенты с домашними контактами, отвечающие любому из следующих критериев для включения в исследование, за исключением случаев, когда возможно альтернативное проживание, при соблюдении мер предосторожности при контакте (с момента первоначального лечения MG1-MAGEA3 и по крайней мере до 7 дней после последней дозы MG1-MAGEA3). :

    1. Женщины, которые беременны или кормят грудью младенца
    2. дети младше 1 года; или
    3. Лица с тяжелым иммунодефицитом (включая, помимо прочего: реципиентов трансплантата костного мозга или органов; лиц с инфекцией вируса иммунодефицита человека [ВИЧ]; лиц, постоянно получающих иммунодепрессанты, такие как системные кортикостероиды).
30. Является или имеет ближайших родственников (например, супругу, родителя/законного опекуна, брата, сестру или ребенка), которые являются исследовательским центром или персоналом спонсора, непосредственно участвующим в этом исследовании, за исключением случаев, когда предварительное одобрение IRB (председателем или уполномоченным лицом) дает исключение из этого правила. Критерий конкретного пациента.