Onkolityczna MG1-MAGEA3 ze szczepionką Ad-MAGEA3 w skojarzeniu z pembrolizumabem u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca

Kryteria przyjęcia:

Aby zakwalifikować się do udziału w tym badaniu, pacjent musi:

1. Mają potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie NSCLC (płaskonabłonkowego lub niepłaskonabłonkowego) z dodatnią ekspresją MAGE-A3 (zmiana pierwotna lub przerzutowa).

2. Faza 1: Progresja radiologiczna po leczeniu co najmniej 1 cyklem chemioterapii dubletem platyny i/lub co najmniej jednym leczeniu ukierunkowanym na przeciwciała PD-1 lub PD-L1. Terapia adjuwantowa będzie liczona jako schemat, jeśli zostanie podana w ciągu 1 roku przed nawrotem.

   Faza 2: W trakcie lub po leczeniu przeciwciałem anty-PD-1/PD-L1 wystąpiła progresja radiologiczna. Terapia adjuwantowa będzie liczona jako schemat, jeśli zostanie podana w ciągu 1 roku przed nawrotem.

3. Faza 1: Pacjenci z guzami o histologii niepłaskonabłonkowego NDRP, ze znaną mutacją receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) i/lub translokacją kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK), mogą uczestniczyć w fazie 1 części badania, jeśli nie powiodło im się odpowiednie inhibitor kinazy tyrozynowej (TKI) (nietolerancja lub udokumentowana progresja NSCLC) i udokumentowana progresja NSCLC. Nie ma preferowanej kolejności leczenia TKI lub terapią podwójną platyną. Jeśli u pacjenta zostanie stwierdzona jedna zmiana molekularna (mutacja genu EGFR powodująca uczulenie lub translokacja ALK), nie jest wymagane badanie drugiej zmiany.

   Faza 2: Pacjenci z powyższymi mutacjami ALK i EGFR, które można ukierunkować, nie będą kwalifikować się do leczenia.

4. Mieć mierzalną chorobę w oparciu o kryteria RECIST v1.1 określone przez zespół badawczy ośrodka. Zmiany nowotworowe zlokalizowane w obszarze uprzednio napromieniowanym uważa się za mierzalne, jeżeli wykazano progresję w takich zmianach po leczeniu napromienianiem.
5. Mieć co najmniej jeden guz nadający się do biopsji.
6. Mieć status sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.

7. Wykazać odpowiednią funkcję narządów:

   1. Liczba białych krwinek (WBC) ≥3000 komórek/mm3
   2. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1000 komórek/mm3
   3. Hemoglobina ≥8 g/dl lub ≥4,96 mmol/l (poprawka za pomocą transfuzji lub terapii opartej na erytropoetynie pozwala spełnić kryteria kwalifikacji)
   4. Liczba płytek krwi ≥100 000 płytek krwi/mm3 (bez transfuzji)
   5. Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​x Górna granica normy (GGN) LUB bilirubina bezpośrednia ≤GGN u pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej >1,5 x GGN (tj. pacjentów z chorobą Gilberta)
   6. Transaminaza asparaginianowa (AST), aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5 x GGN; ≤5,0 x GGN, jeśli pacjent ma przerzuty do wątroby
   7. Badania chemiczne surowicy Sód, potas i wapń w granicach normy (WNL) lub stopień 1
   8. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​x GGN lub klirens kreatyniny ≥60 ml/min u pacjentów ze stężeniem kreatyniny >1,5 GGN w placówce zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta
   9. Fosforan w surowicy >0,8 mmol/l (stopień 0-1)
   10. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5 ​​x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile czas protrombinowy (PT) lub częściowy czas protrombinowy (PTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych
   11. Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych
   12. Spoczynkowe nasycenie tlenem powietrza w pomieszczeniu ≥ 90%
8. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.

9. Pacjentki w wieku rozrodczym (patrz punkt 11.A.2.c) muszą być chętne do stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji, jak opisano w punkcie 11.A.2.c, począwszy od dnia 1. do 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

   Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły styl życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki.

10. Pacjenci płci męskiej w wieku rozrodczym (sekcja 11.A.2.c) muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji opisanej w sekcji 11.A.2.c, począwszy od dnia 1. do 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku .

    Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły styl życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki.

11. Bądź chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody na badanie.
12. Mieć ukończone 18 lat (lub pełnoletniość w danej jurysdykcji) w dniu podpisania świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

Pacjent musi zostać wykluczony z udziału w badaniu, jeśli pacjent:

1. Ma chorobę, która nadaje się do terapii miejscowej podawanej z zamiarem wyleczenia.
2. Był wcześniej leczony jakąkolwiek immunoterapią szczepionką MAGE-A3, w tym Ad-MAGEA3 lub MG1-MAGEA3.
3. Obecnie otrzymuje eksperymentalną terapię lub uczestniczył w badaniu badanego środka i otrzymał badaną terapię lub stosował eksperymentalne urządzenie w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leczenia.
4. Miał wcześniej terapię przeciwnowotworowym przeciwciałem monoklonalnym (mAb) w ciągu 4 tygodni przed dniem 1 badania lub brak powrotu do zdrowia (tj. do stopnia ≤ 1 lub do stanu początkowego) po zdarzeniach niepożądanych (AE) z powodu środków podawanych przez ponad 4 tygodnie wcześniej.
5. Nietolerancja wcześniejszej terapii przeciwciałami ukierunkowanymi na PD-1/PD-L1, której ponowne leczenie naraziłoby pacjenta na klinicznie istotne ryzyko w opinii badacza (należy uzyskać zgodę sponsora na włączenie każdego pacjenta z wcześniejszą nietolerancją anty- leczenie przeciwciałem PD-1/PD-L1).

6. Miał wcześniej chemioterapię, celowaną terapię drobnocząsteczkową lub radioterapię w ciągu 4 tygodni przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj.

   Uwaga: Pacjenci z neuropatią stopnia ≤2 lub z jakimkolwiek łysieniem stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania.

   Uwaga: jeśli pacjent przeszedł poważną operację, musi minąć co najmniej 4 tygodnie od operacji ORAZ odpowiednio wyzdrowiał po toksyczności i/lub powikłaniach związanych z operacją przed rozpoczęciem terapii.

   Uwaga: Pacjenci poddawani wcześniejszej radioterapii muszą być wyleczeni (< stopnia 1) po jakiejkolwiek ostrej toksyczności. Kwalifikują się pacjenci z nieodwracalną, ale nieistotną klinicznie toksycznością.

   Uwaga: Chorzy poddani wcześniej napromienianiu płuc dawką >30 Gy muszą odczekać co najmniej 8 tygodni od daty zakończenia napromieniania płuc przed podaniem pierwszej dawki pembrolizumabu.

7. Był wcześniej leczony wektorem wirusowym opartym na wirusie pęcherzykowego zapalenia jamy ustnej (VSV).
8. Wymaga zastosowania terapii przeciwpłytkowej lub antykoagulacyjnej, której nie można bezpiecznie zawiesić na potrzeby biopsji zgodnie z protokołem i standardem opieki.

9. Ma znane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych.

   Uwaga: Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu, którzy są stabilni, mogą uczestniczyć. Wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej.

10. Ma klinicznie istotną inwazję guza (np. utrudniającą niedrożność) główną strukturę naczyniową (np. tętnicę szyjną) lub inną kluczową strukturę anatomiczną (np. płucne drogi oddechowe) lub klinicznie istotne i/lub szybko gromadzące się wodobrzusze, wysięki osierdziowe lub opłucnowe.
11. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
12. Ma dowody aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc lub aktualne radiologiczne dowody zapalenia płuc.
13. Ma historię śródmiąższowej choroby płuc.
14. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
15. Stwierdzono aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (np. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] reaktywny) lub zapalenie wątroby typu C (np. wykryto HCV RNA [jakościowo]) zakażenie wirusem.
16. Stosował leki przeciwwirusowe w ciągu 14 dni od rejestracji.
17. Choruje na schorzenia, które prawdopodobnie spowodowały dysfunkcję śledziony (np. splenektomia, anemia sierpowata, napromieniowanie śledziony >20 Gy, wrodzony asplenizm).
18. Ma znaczny niedobór odporności z powodu choroby podstawowej (np. znany HIV/AIDS).

19. Otrzymał leki immunosupresyjne (np. ogólnoustrojowe kortykosteroidy) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leczenia próbnego.

    Uwaga: W momencie włączenia do badania pacjenci nie mogą otrzymywać prednizonu w dawkach >10 mg/dobę lub równoważnych, a kortykosteroidy nie mogą być stosowane w ramach premedykacji.

20. Przebyty przeszczep narządu miąższowego lub allogenicznych komórek macierzystych.
21. Ma niekontrolowane wcześniej istniejące choroby sercowo-naczyniowe i/lub objawową dysfunkcję serca.
22. Ma duszność >2 stopnia i/lub wymaga dodatkowego tlenu.
23. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii (Uwaga: dopuszczalna jest szczepionka z zabitą grypą).
24. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry, który został poddany terapii potencjalnie leczniczej lub raka szyjki macicy in situ.
25. ma historię lub obecne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział pacjenta w badaniu przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie pacjenta, w opinii prowadzącego badanie.
26. Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
27. Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od dnia 1. do 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (w tym pembrolizumabu).
28. Historia ciężkich alergicznych reakcji anafilaktycznych na chimeryczne, ludzkie lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne.

29. Pacjenci z kontaktami domowymi spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów włączenia do badania, chyba że można zorganizować inne miejsce zamieszkania, przy zachowaniu środków ostrożności związanych z kontaktem (od czasu początkowego leczenia MG1-MAGEA3 do co najmniej 7 dni po ostatniej dawce MG1-MAGEA3) :

    1. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
    2. Dzieci <1 rok; Lub
    3. Osoby z poważnym obniżeniem odporności (w tym między innymi: biorcy szpiku kostnego lub biorcy narządów; osoby zakażone ludzkim wirusem upośledzenia odporności [HIV]; osoby otrzymujące przewlekłe leki immunosupresyjne, takie jak ogólnoustrojowe kortykosteroidy).
30. jest lub ma członka najbliższej rodziny (np. współmałżonka, rodzica/opiekuna prawnego, rodzeństwo lub dziecko), który jest członkiem ośrodka badawczego lub personelem sponsora bezpośrednio zaangażowanym w to badanie, chyba że wydana zostanie potencjalna zgoda IRB (przez przewodniczącego lub osobę wyznaczoną), zezwalająca na wyjątek od tego kryterium dla konkretnego pacjenta.