Oncolítico MG1-MAGEA3 com vacina Ad-MAGEA3 em combinação com pembrolizumabe para pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas

Critério de inclusão:

Para ser elegível para participação neste estudo, o paciente deve:

1. Ter diagnóstico confirmado histologicamente ou citologicamente de NSCLC (escamoso ou não escamoso) com expressão positiva de MAGE-A3 (lesão primária ou metastática).

2. Fase 1: Tem progressão radiográfica após tratamento com pelo menos 1 ciclo de quimioterapia dupla de platina e/ou pelo menos um tratamento de terapia direcionada de anticorpo PD-1 ou PD-L1. A terapia adjuvante contará como um regime se administrada dentro de 1 ano antes da recaída.

   Fase 2: Apresenta progressão radiográfica durante ou após o tratamento com anticorpo anti-PD-1/PD-L1. A terapia adjuvante contará como regime se administrada dentro de 1 ano antes da recaída.

3. Fase 1: Pacientes com tumores de histologia não escamosa do NSCLC que têm uma mutação conhecida do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) e/ou translocação da quinase do linfoma anaplásico (ALK) podem participar da parte da Fase 1 do estudo se tiverem falhado no exame apropriado inibidor de tirosina quinase (TKI) (intolerância ou progressão documentada de seu NSCLC) e progressão documentada de seu NSCLC. Não há ordem preferencial de tratamento com TKI ou terapia dupla de platina. Se um paciente apresentar uma alteração molecular (seja uma mutação sensibilizadora de EGFR ou translocação de ALK), o teste para a outra alteração não é necessário.

   Fase 2: Pacientes com as mutações alvo de ALK e EGFR acima não serão elegíveis para tratamento.

4. Ter doença mensurável com base nos critérios RECIST v1.1, conforme determinado pela equipe de estudo do local. As lesões tumorais situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada em tais lesões após o tratamento de irradiação.
5. Ter pelo menos um tumor passível de biópsia.
6. Ter status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.

7. Demonstrar função adequada dos órgãos:

   1. Contagem de glóbulos brancos (WBC) ≥3.000 células/mm3
   2. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1.000 células/mm3
   3. Hemoglobina ≥8 g/dL ou ≥4,96 mmol/L (correção com transfusão ou terapia à base de eritropoetina permitida para atender aos critérios de elegibilidade)
   4. Contagem de plaquetas ≥100.000 plaquetas/mm3 (não transfundidas)
   5. Bilirrubina total ≤1,5 ​​x Limite Superior do Normal (ULN) OU bilirrubina direta ≤ULN para pacientes com níveis de bilirrubina total >1,5 x LSN (ou seja, pacientes com doença de Gilberts)
   6. Aspartato transaminase (AST), alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5 x LSN; ≤5,0 x LSN se o paciente tiver metástases hepáticas
   7. Química sérica Sódio, Potássio e Cálcio dentro dos limites normais (WNL) ou Grau 1
   8. Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN ou depuração de creatinina ≥60 mL/min para pacientes com níveis de creatinina >1,5 LSN institucional de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault
   9. Fosfato sérico >0,8 mmol/L (Grau 0-1)
   10. Razão normalizada internacional (INR) ≤1,5 ​​x LSN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que o tempo de protrombina (PT) ou o tempo de protrombina parcial (PTT) esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
   11. Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5 ​​x LSN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
   12. Saturação de oxigênio em repouso no ar ambiente ≥ 90%
8. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.

9. Pacientes do sexo feminino em idade fértil (consulte a Seção 11.A.2.c) devem estar dispostas a usar um método anticoncepcional adequado, conforme descrito na Seção 11.A.2.c, começando no Dia 1 até 120 dias após a última dose da medicação do estudo.

   Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida da paciente.

10. Pacientes do sexo masculino com potencial reprodutivo (Seção 11.A.2.c) devem concordar em usar um método anticoncepcional adequado, conforme descrito na Seção 11.A.2.c, começando no Dia 1 até 120 dias após a última dose da medicação do estudo .

    Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida da paciente.

11. Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento informado por escrito para o estudo.
12. Ter 18 anos de idade (ou maioridade legal na jurisdição) no dia da assinatura do consentimento informado.

Critério de exclusão:

O paciente deve ser excluído da participação no estudo se o paciente:

1. Tem doença adequada para terapia local administrada com intenção curativa.
2. Teve tratamento anterior com qualquer imunoterapia com vacina MAGE-A3, incluindo Ad-MAGEA3 ou MG1-MAGEA3.
3. Está atualmente recebendo terapia experimental ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu terapia de estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose de tratamento.
4. Teve terapia anterior de anticorpo monoclonal anticâncer (mAb) dentro de 4 semanas antes do dia 1 do estudo ou falha na recuperação (isto é, para ≤ Grau 1 ou para o estado basal) de eventos adversos (EAs) devido a agentes administrados por mais de 4 semanas mais cedo.
5. Tem sido intolerante à terapia anterior de anticorpos direcionados para PD-1/PD-L1 para a qual o novo tratamento exporia o paciente a um risco clinicamente significativo na opinião do investigador (obtenha permissão do patrocinador para inscrição de qualquer paciente com intolerância prévia a anti- tratamento com anticorpo PD-1/PD-L1).

6. Teve quimioterapia anterior, ou terapia de moléculas pequenas direcionadas, ou radioterapia dentro de 4 semanas antes do Dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, para ≤ Grau 1 ou para o estado inicial) de EAs devido a um agente administrado anteriormente.

   Nota: Pacientes com neuropatia ≤ Grau 2 ou com qualquer alopecia são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo.

   Nota: Se o paciente foi submetido a uma cirurgia de grande porte, ele deve ter pelo menos 4 semanas de cirurgia E ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da cirurgia antes de iniciar a terapia.

   Observação: Os pacientes que receberam radiação anteriormente devem ter se recuperado (< Grau 1) de qualquer toxicidade aguda. Os pacientes com toxicidade irreversível, mas não clinicamente significativa, são elegíveis.

   Nota: Os pacientes que receberam radiação pulmonar prévia com uma dose de >30 Gy devem esperar pelo menos 8 semanas a partir da data de conclusão da radiação pulmonar antes da primeira dose de pembrolizumabe.

7. Recebeu tratamento prévio com vetor viral baseado no vírus da estomatite vesicular (VSV).
8. Requer o uso de terapia antiplaquetária ou anticoagulante que não pode ser suspensa com segurança para biópsias de protocolo de acordo com o padrão de atendimento.

9. Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa.

   Nota: Podem participar pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas e estáveis. Esta exceção não inclui meningite carcinomatosa que é excluída independentemente da estabilidade clínica.

10. Tem invasão tumoral clinicamente significativa (por exemplo, obstrução obstrutiva) de uma estrutura vascular principal (por exemplo, artéria carótida) ou outra estrutura anatômica importante (por exemplo, via aérea pulmonar) ou ascite clinicamente significativa e/ou de rápido acúmulo, derrames pericárdicos ou pleurais.
11. Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
12. Tem evidência de pneumonite não infecciosa ativa ou evidência radiográfica atual de pneumonite.
13. Tem história de doença pulmonar intersticial.
14. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
15. Tem hepatite B ativa conhecida (por exemplo, antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado) infecção pelo vírus.
16. Usou medicação antiviral, até 14 dias após a inscrição.
17. Tem condições que provavelmente resultaram em disfunção esplênica (por exemplo, esplenectomia, anemia falciforme, radiação para o baço >20 Gy, asplenismo congênito).
18. Tem imunodeficiência significativa devido a doença subjacente (por exemplo, HIV/AIDS conhecido).

19. Recebeu medicação imunossupressora (por exemplo, corticosteróides sistêmicos) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento experimental.

    Observação: os pacientes não devem estar recebendo doses >10 mg/dia de prednisona ou equivalente no momento da entrada no estudo e os corticosteroides não podem ser usados ​​como pré-medicação.

20. Transplante prévio de órgãos sólidos ou células-tronco alogênicas.
21. Tem condições cardiovasculares pré-existentes descontroladas e/ou disfunção cardíaca sintomática.
22. Tem dispnéia >Grau 2 e/ou necessidade de oxigênio suplementar.
23. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo (Nota: vacina contra gripe morta é aceitável).
24. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ.
25. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do paciente durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do paciente participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
26. Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
27. Está grávida ou amamentando, ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando no Dia 1 até 120 dias após a última dose do medicamento do estudo (incluindo pembrolizumabe).
28. História de reações alérgicas anafiláticas graves a anticorpos quiméricos, humanos ou humanizados ou proteínas de fusão.

29. Pacientes com contatos domiciliares que atendem a qualquer um dos seguintes critérios para entrada no estudo, a menos que arranjos de vida alternativos possam ser feitos, enquanto estiverem sob precauções de contato (desde o momento do tratamento inicial com MG1-MAGEA3 até pelo menos 7 dias após a última dose de MG1-MAGEA3) :

    1. Mulheres que estão grávidas ou amamentando um bebê
    2. Crianças <1 ano de idade; ou
    3. Indivíduos gravemente imunocomprometidos (incluindo, entre outros: receptores de transplante de medula óssea ou órgão; indivíduos com infecção pelo vírus da imunodeficiência humana [HIV]; indivíduos recebendo medicação imunossupressora crônica, como corticosteroides sistêmicos).
30. É ou tem um membro imediato da família (por exemplo, cônjuge, pai/responsável legal, irmão ou filho) que está no centro de investigação ou na equipe do Patrocinador diretamente envolvido com este estudo, a menos que a aprovação prospectiva do IRB (pelo presidente ou pessoa designada) seja concedida, permitindo exceção a isso critério para um paciente específico.