Onkolytisk MG1-MAGEA3 med Ad-MAGEA3-vaccine i kombination med Pembrolizumab til ikke-småcellet lungekræftpatienter

Inklusionskriterier:

For at være berettiget til at deltage i dette forsøg skal patienten:

1. Har histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af NSCLC (pladeepitel eller ikke-pladeepitel) med positiv ekspression af MAGE-A3 (primær eller metastatisk læsion).

2. Fase 1: Hav radiografisk progression efter behandling med mindst 1 cyklus platin-doublet kemoterapi og/eller mindst én behandling med PD-1 eller PD-L1 antistof målrettet terapi. Adjuverende behandling vil tælle som et regime, hvis det administreres inden for 1 år før tilbagefald.

   Fase 2: Har radiografisk progression under eller efter behandling med anti-PD-1/PD-L1 antistof. Adjuverende behandling vil tælle som kur, hvis den administreres inden for 1 år før tilbagefald.

3. Fase 1: Patienter med tumorer af ikke-pladeepitel NSCLC-histologi, som har en kendt epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) mutation og/eller anaplastisk lymfom kinase (ALK) translokation, kan deltage i fase 1-delen af ​​undersøgelsen, hvis de har fejlet den relevante tyrosinkinasehæmmer (TKI) (intolerance eller dokumenteret progression af deres NSCLC) og har dokumenteret progression af deres NSCLC. Der er ingen foretrukket rækkefølge af behandling med TKI eller platin dubletbehandling. Hvis en patient viser sig at have én molekylær ændring (enten sensibiliserende EGFR-mutation eller ALK-translokation), er testning for den anden ændring ikke nødvendig.

   Fase 2: Patienter med ovennævnte ALK- og EGFR-målrettede mutationer vil ikke være kvalificerede til behandling.

4. Har målbar sygdom baseret på RECIST v1.1-kriterier som bestemt af stedets undersøgelsesteam. Tumorlæsioner beliggende i et tidligere bestrålet område anses for at kunne måles, hvis progression er blevet påvist i sådanne læsioner efter strålebehandling.
5. Har mindst én tumor modtagelig for biopsi.
6. Har Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1.

7. Demonstrere tilstrækkelig organfunktion:

   1. Antal hvide blodlegemer (WBC) ≥3.000 celler/mm3
   2. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1.000 celler/mm3
   3. Hæmoglobin ≥8 g/dL eller ≥4,96 mmol/L (korrektion med transfusion eller erythropoietin-baseret terapi, der er tilladt at opfylde berettigelseskriterierne)
   4. Blodpladeantal ≥100.000 blodplader/mm3 (ikke transfunderet)
   5. Total bilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrænse (ULN) ELLER direkte bilirubin ≤ULN for patienter med totale bilirubinniveauer >1,5 x ULN (dvs. patienter med Gilberts sygdom)
   6. Aspartattransaminase (AST), alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 x ULN; ≤5,0 x ULN, hvis patienten har levermetastaser
   7. Serumkemi Natrium, Kalium og Calcium inden for normale grænser (WNL) eller Grad 1
   8. Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN eller kreatininclearance ≥60 mL/min for patient med kreatininniveauer >1,5 institutionel ULN i henhold til Cockcroft-Gaults formel
   9. Serumfosfat >0,8 mmol/L (grad 0-1)
   10. International normaliseret ratio (INR) ≤1,5 ​​x ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe protrombintid (PT) eller partiel protrombintid (PTT) er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
   11. Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
   12. Hvilende iltmætning på rumluft ≥ 90 %
8. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 72 timer før de får den første dosis af undersøgelsesmedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.

9. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder (se afsnit 11.A.2.c) skal være villige til at bruge en passende præventionsmetode som beskrevet i afsnit 11.A.2.c, begyndende med dag 1 til og med 120 dage efter den sidste dosis af studiemedicin.

   Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for patienten.

10. Mandlige patienter med reproduktionspotentiale (afsnit 11.A.2.c) skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode som beskrevet i afsnit 11.A.2.c, begyndende med dag 1 til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. .

    Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for patienten.

11. Være villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke til retssagen.
12. Være 18 år (eller myndighedsalder i jurisdiktionen) på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

Patienten skal udelukkes fra at deltage i forsøget, hvis patienten:

1. Har sygdom, der er egnet til lokal terapi administreret med helbredende hensigt.
2. Har tidligere haft behandling med MAGE-A3-vaccine-immunterapi, herunder Ad-MAGEA3 eller MG1-MAGEA3.
3. Modtager i øjeblikket eksperimentel terapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen.
4. Har tidligere haft anti-cancer monoklonalt antistof (mAb) behandling inden for 4 uger før undersøgelsesdag 1 eller manglende restituering (dvs. til ≤ grad 1 eller til baseline status) fra bivirkninger (AE'er) på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere.
5. Har været intolerant over for tidligere PD-1/PD-L1-målrettet antistofterapi, for hvilken genbehandling ville udsætte patienten for en klinisk signifikant risiko efter investigatorens mening (indhent venligst sponsortilladelse til indskrivning af enhver patient med tidligere intolerance over for anti- PD-1/PD-L1 antistofbehandling).

6. Har tidligere haft kemoterapi eller målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling inden for 4 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. til ≤ grad 1 eller til baseline-status) fra AE'er på grund af et tidligere administreret middel.

   Bemærk: Patienter med ≤Grade 2 neuropati eller med alopeci er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen.

   Bemærk: Hvis patienten modtog en større operation, skal de være mindst 4 uger fra operationen OG have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra operationen, før behandlingen påbegyndes.

   Bemærk: Patienter, der tidligere modtager stråling, skal være kommet sig (< grad 1) fra enhver akut toksicitet. Patienter med irreversibel, men ikke klinisk signifikant toksicitet er kvalificerede.

   Bemærk: Patienter, der tidligere modtager lungestråling med en dosis på >30 Gy, skal vente mindst 8 uger fra datoen for afslutning af lungestrålingen før den første dosis pembrolizumab.

7. Har modtaget tidligere behandling med vesikulær stomatitis virus (VSV) baseret viral vektor.
8. Kræver brug af blodpladehæmmende eller antikoagulerende behandling, der ikke kan suspenderes sikkert til biopsier i henhold til protokol i henhold til standarden for pleje.

9. Har kendte aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis.

   Bemærk: Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser, som er stabile, kan deltage. Denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet.

10. Har klinisk signifikant tumorinvasion (f.eks. hindrer obstruktion) af en større vaskulær struktur (f.eks. halspulsåren) eller anden anatomisk nøglestruktur (f.eks. pulmonal luftvej) eller klinisk signifikant og/eller hurtigt akkumulerende ascites, perikardie- eller pleural effusion.
11. Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
12. Har tegn på aktiv, ikke-infektiøs lungebetændelse eller aktuelle røntgenologiske tegn på pneumonitis.
13. Har en historie med interstitiel lungesygdom.
14. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
15. Har kendt aktiv Hepatitis B (f.eks. Hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktiv) eller Hepatitis C (f.eks. HCV RNA [kvalitativ] er påvist) virusinfektion.
16. Har brugt antiviral medicin inden for 14 dage efter tilmelding.
17. Har tilstande, der sandsynligvis har resulteret i miltdysfunktion (f.eks. miltoperation, seglcelleanæmi, stråling til milten >20 Gy, medfødt asplenisme).
18. Har betydelig immundefekt på grund af underliggende sygdom (f.eks. kendt HIV/AIDS).

19. Har modtaget immunsuppressiv medicin (f.eks. systemiske kortikosteroider) inden for 4 uger før den første dosis af forsøgsbehandling.

    Bemærk: Patienter må ikke modtage doser på >10 mg/dag af prednison eller tilsvarende på tidspunktet for studiestart, og kortikosteroider må ikke anvendes til præmedicinering.

20. Tidligere fast organ eller allogen stamcelletransplantation.
21. Har ukontrollerede præ-eksisterende kardiovaskulære tilstande og/eller symptomatisk hjertedysfunktion.
22. Har >Grad 2 dyspnø og/eller behov for supplerende ilt.
23. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi (Bemærk: dræbt influenzavaccine acceptabel).
24. Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling eller in situ livmoderhalskræft.
25. har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre patientens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er i patientens bedste interesse at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
26. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
27. Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende fra dag 1 til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin (inklusive pembrolizumab).
28. Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaktioner på kimære, humane eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner.

29. Patienter med husstandskontakter, der opfylder et eller flere af følgende kriterier for undersøgelsesdeltagelse, medmindre der kan laves alternative boligordninger, mens de er under kontaktforholdsregler (fra tidspunktet for den første behandling med MG1-MAGEA3 til mindst 7 dage efter den sidste dosis af MG1-MAGEA3) :

    1. Kvinder, der er gravide eller ammer et spædbarn
    2. Børn <1 år gamle; eller
    3. Personer, der er alvorligt immunkompromitterede (herunder, men ikke begrænset til: knoglemarvs- eller organtransplanterede modtagere; personer med human immundefektvirus [HIV]-infektion; personer, der får kronisk immunsuppressiv medicin såsom systemiske kortikosteroider).
30. Er eller har et nærmeste familiemedlem (f.eks. ægtefælle, forælder/værge, søskende eller barn), som er undersøgelsessted eller sponsorpersonale direkte involveret i dette forsøg, medmindre en fremtidig IRB-godkendelse (af formand eller udpeget) er givet, hvilket tillader undtagelser fra dette kriterium for en bestemt patient.