Oncolitico MG1-MAGEA3 con vaccino Ad-MAGEA3 in combinazione con pembrolizumab per pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule

Criterio di inclusione:

Per poter partecipare a questo studio, il paziente deve:

1. Avere diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di NSCLC (squamoso o non squamoso) con espressione positiva di MAGE-A3 (lesione primaria o metastatica).

2. Fase 1: progressione radiografica dopo il trattamento con almeno 1 ciclo di chemioterapia a base di platino e/o almeno un trattamento con terapia mirata agli anticorpi PD-1 o PD-L1. La terapia adiuvante conterà come regime se somministrata entro 1 anno prima della ricaduta.

   Fase 2: progressione radiografica durante o dopo il trattamento con anticorpi anti-PD-1/PD-L1. La terapia adiuvante conterà come regime se somministrata entro 1 anno prima della recidiva.

3. Fase 1: I pazienti con tumori di istologia NSCLC non squamoso che hanno una mutazione nota del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) e/o traslocazione della chinasi del linfoma anaplastico (ALK) possono partecipare alla fase 1 dello studio se non hanno superato l'appropriato inibitore della tirosina chinasi (TKI) (intolleranza o progressione documentata del loro NSCLC) e hanno una progressione documentata del loro NSCLC. Non esiste un ordine di trattamento preferito con TKI o terapia con doppietta di platino. Se si scopre che un paziente ha un'alterazione molecolare (mutazione EGFR sensibilizzante o traslocazione ALK), non è necessario eseguire il test per l'altra alterazione.

   Fase 2: i pazienti con le suddette mutazioni target di ALK ed EGFR non saranno idonei al trattamento.

4. Avere una malattia misurabile basata sui criteri RECIST v1.1 come determinato dal team di studio del sito. Le lesioni tumorali situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni dopo il trattamento con irradiazione.
5. Avere almeno un tumore suscettibile di biopsia.
6. Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 o 1.

7. Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi:

   1. Conta dei globuli bianchi (WBC) ≥3.000 cellule/mm3
   2. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.000 cellule/mm3
   3. Emoglobina ≥8 g/dL o ≥4,96 mmol/L (correzione con trasfusione o terapia a base di eritropoietina consentita per soddisfare i criteri di ammissibilità)
   4. Conta piastrinica ≥100.000 piastrine/mm3 (non trasfuse)
   5. Bilirubina totale ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN) O bilirubina diretta ≤ULN per pazienti con livelli di bilirubina totale >1,5 x ULN (ovvero pazienti con malattia di Gilbert)
   6. Aspartato transaminasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 x ULN; ≤5,0 x ULN se il paziente ha metastasi epatiche
   7. Chimiche sieriche Sodio, Potassio e Calcio entro i limiti normali (WNL) o Grado 1
   8. Creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN o clearance della creatinina ≥60 mL/min per pazienti con livelli di creatinina >1,5 ULN istituzionale secondo la formula di Cockcroft-Gault
   9. Fosfato sierico >0,8 mmol/L (grado 0-1)
   10. Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5 ​​x ULN a meno che il paziente non stia ricevendo terapia anticoagulante fintanto che il tempo di protrombina (PT) o il tempo di protrombina parziale (PTT) rientra nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
   11. Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché il PT o il PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
   12. Saturazione di ossigeno a riposo in aria ambiente ≥ 90%
8. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.

9. Le pazienti di sesso femminile in età fertile (fare riferimento alla Sezione 11.A.2.c) devono essere disposte a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato come indicato nella Sezione 11.A.2.c, a partire dal Giorno 1 fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

   Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il paziente.

10. I pazienti di sesso maschile in età fertile (Sezione 11.A.2.c) devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato come indicato nella Sezione 11.A.2.c, a partire dal Giorno 1 fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio .

    Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il paziente.

11. Essere disposti e in grado di fornire il consenso informato scritto per il processo.
12. Avere 18 anni (o la maggiore età legale nella giurisdizione) il giorno della firma del consenso informato.

Criteri di esclusione:

Il paziente deve essere escluso dalla partecipazione allo studio se il paziente:

1. Presenta una malattia adatta alla terapia locale somministrata con intento curativo.
2. Ha avuto un precedente trattamento con qualsiasi immunoterapia vaccinale MAGE-A3 incluso Ad-MAGEA3 o MG1-MAGEA3.
3. Sta attualmente ricevendo una terapia sperimentale o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto una terapia in studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento.
4. - Ha ricevuto una precedente terapia con anticorpi monoclonali antitumorali (mAb) entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o mancato recupero (cioè, a ≤ Grado 1 o allo stato basale) da eventi avversi (AE) a causa di agenti somministrati per più di 4 settimane prima.
5. È stato intollerante alla precedente terapia con anticorpi mirati PD-1/PD-L1 per la quale il ritrattamento esporrebbe il paziente a un rischio clinicamente significativo secondo il parere dello sperimentatore (si prega di ottenere il permesso dello sponsor per l'arruolamento di qualsiasi paziente con precedente intolleranza agli anti- trattamento con anticorpi PD-1/PD-L1).

6. - Ha avuto una precedente chemioterapia, o terapia mirata a piccole molecole o radioterapia entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, a ≤ Grado 1 o allo stato basale) da eventi avversi a causa di un agente somministrato in precedenza.

   Nota: i pazienti con neuropatia di grado ≤ 2 o con alopecia costituiscono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio.

   Nota: se il paziente ha subito un intervento chirurgico maggiore, devono essere trascorse almeno 4 settimane dall'intervento E essersi adeguatamente ripresi dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare la terapia.

   Nota: i pazienti che hanno ricevuto radiazioni precedenti devono essersi ripresi (< Grado 1) da qualsiasi tossicità acuta. Sono ammissibili i pazienti con tossicità irreversibile ma non clinicamente significativa.

   Nota: i pazienti che hanno ricevuto in precedenza radiazioni polmonari con una dose di >30 Gy devono attendere almeno 8 settimane dalla data di completamento della radiazione polmonare prima della prima dose di pembrolizumab.

7. - Ha ricevuto un precedente trattamento con vettore virale a base di virus della stomatite vescicolare (VSV).
8. Richiede l'uso di una terapia antipiastrinica o anticoagulante che non può essere sospesa in modo sicuro per le biopsie previste dal protocollo secondo lo standard di cura.

9. Ha conosciuto metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa.

   Nota: possono partecipare pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate che sono stabili. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica.

10. Presenta un'invasione tumorale clinicamente significativa (ad es., che impedisce l'ostruzione) di una struttura vascolare principale (ad es., arteria carotidea) o altra struttura anatomica chiave (ad es., vie aeree polmonari) o ascite, versamenti pericardici o pleurici clinicamente significativi e/o ad accumulo rapido.
11. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
12. Ha evidenza di polmonite attiva, non infettiva o evidenza radiografica attuale di polmonite.
13. Ha una storia di malattia polmonare interstiziale.
14. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
15. Ha conosciuto un'infezione attiva da virus dell'epatite B (ad esempio, l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o dell'epatite C (ad esempio, viene rilevato l'RNA dell'HCV [qualitativo]).
16. Ha utilizzato farmaci antivirali entro 14 giorni dall'arruolamento.
17. Ha condizioni che possono aver provocato disfunzione splenica (per es., splenectomia, anemia falciforme, radiazioni alla milza >20 Gy, asplenismo congenito).
18. Ha un'immunodeficienza significativa dovuta a una malattia di base (ad es. HIV/AIDS noto).

19. - Ha ricevuto farmaci immunosoppressori (ad es. Corticosteroidi sistemici) entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento di prova.

    Nota: i pazienti non devono ricevere dosi >10 mg/giorno di prednisone o equivalente al momento dell'ingresso nello studio e i corticosteroidi non possono essere utilizzati per la premedicazione.

20. Precedente trapianto di organi solidi o di cellule staminali allogeniche.
21. Presenta condizioni cardiovascolari preesistenti non controllate e/o disfunzione cardiaca sintomatica.
22. Presenta dispnea >Grado 2 e/o necessità di ossigeno supplementare.
23. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio (Nota: vaccino contro l'influenza letale accettabile).
24. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle che ha subito una terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ.
25. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del paziente a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
26. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
27. È incinta o sta allattando o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dal giorno 1 fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio (incluso pembrolizumab).
28. Anamnesi di gravi reazioni anafilattiche allergiche ad anticorpi chimerici, umani o umanizzati o proteine ​​di fusione.

29. Pazienti con contatti familiari che soddisfano uno dei seguenti criteri per l'ingresso nello studio, a meno che non sia possibile stabilire una sistemazione di vita alternativa, mentre sono soggetti a precauzioni di contatto (dal momento del trattamento iniziale con MG1-MAGEA3 fino ad almeno 7 giorni dopo l'ultima dose di MG1-MAGEA3) :

    1. Donne in gravidanza o che allattano un bambino
    2. Bambini <1 anno; O
    3. Individui che sono gravemente immunocompromessi (inclusi ma non limitati a: trapianto di midollo osseo o di organi; individui con infezione da virus dell'immunodeficienza umana [HIV]; individui che ricevono farmaci immunosoppressivi cronici come i corticosteroidi sistemici).
30. È o ha un parente stretto (ad es., coniuge, genitore/tutore legale, fratello o figlio) che è il centro di sperimentazione o il personale dello Sponsor direttamente coinvolto in questo studio, a meno che non venga concessa l'approvazione dell'IRB (da parte del presidente o designato) che consenta un'eccezione a questo criterio per un paziente specifico.