Onkolytisches MG1-MAGEA3 mit Ad-MAGEA3-Impfstoff in Kombination mit Pembrolizumab für Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

Einschlusskriterien:

Um an dieser Studie teilnehmen zu können, muss der Patient:

1. Haben Sie eine histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose von NSCLC (Plattenepithel oder nicht Plattenepithel) mit positiver Expression von MAGE-A3 (primäre oder metastatische Läsion).

2. Phase 1: Eine radiologische Progression nach Behandlung mit mindestens 1 Zyklus Platin-Dublett-Chemotherapie und/oder mindestens einer Behandlung mit PD-1- oder PD-L1-Antikörper-gerichteter Therapie. Eine adjuvante Therapie wird als Therapie gezählt, wenn sie innerhalb von 1 Jahr vor einem Rückfall verabreicht wird.

   Phase 2: Röntgenologische Progression während oder nach der Behandlung mit Anti-PD-1/PD-L1-Antikörper. Eine adjuvante Therapie wird als Regime gezählt, wenn sie innerhalb von 1 Jahr vor einem Rückfall verabreicht wird.

3. Phase 1: Patienten mit Tumoren mit nicht-plattenepithelialer NSCLC-Histologie, die eine bekannte Mutation des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) und/oder eine Translokation der anaplastischen Lymphomkinase (ALK) aufweisen, können am Phase-1-Teil der Studie teilnehmen, wenn sie die entsprechende Prüfung nicht bestanden haben Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) (Unverträglichkeit oder dokumentierte Progression ihres NSCLC) und haben eine dokumentierte Progression ihres NSCLC. Es gibt keine bevorzugte Behandlungsreihenfolge mit TKI oder Platin-Doppeltherapie. Wenn bei einem Patienten eine molekulare Veränderung festgestellt wird (entweder sensibilisierende EGFR-Mutation oder ALK-Translokation), ist eine Untersuchung auf die andere Veränderung nicht erforderlich.

   Phase 2: Patienten mit den oben genannten zielgerichteten ALK- und EGFR-Mutationen kommen nicht für eine Behandlung in Frage.

4. Haben Sie eine messbare Krankheit basierend auf den RECIST v1.1-Kriterien, wie vom Studienteam des Standorts festgelegt. Tumorläsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen nach der Bestrahlungsbehandlung eine Progression nachgewiesen wurde.
5. Haben Sie mindestens einen Tumor, der für eine Biopsie geeignet ist.
6. Leistungsstatus 0 oder 1 der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) haben.

7. Demonstrieren Sie eine angemessene Organfunktion:

   1. Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) ≥ 3.000 Zellen/mm3
   2. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000 Zellen/mm3
   3. Hämoglobin ≥8 g/dl oder ≥4,96 mmol/l (Korrektur durch Transfusion oder Erythropoietin-basierte Therapie erlaubt, um die Zulassungskriterien zu erfüllen)
   4. Thrombozytenzahl ≥ 100.000 Thrombozyten/mm3 (nicht transfundiert)
   5. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Patienten mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 x ULN (d. h. Patienten mit Gilbert-Krankheit)
   6. Aspartat-Transaminase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN; ≤5,0 x ULN, wenn der Patient Lebermetastasen hat
   7. Serumchemie Natrium, Kalium und Calcium innerhalb normaler Grenzen (WNL) oder Grad 1
   8. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min für Patienten mit Kreatininspiegeln > 1,5 institutioneller ULN gemäß Cockcroft-Gault-Formel
   9. Serumphosphat >0,8 mmol/L (Grad 0-1)
   10. International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die Prothrombinzeit (PT) oder partielle Prothrombinzeit (PTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt
   11. Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegen
   12. Ruhesauerstoffsättigung der Raumluft ≥ 90 %
8. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.

9. Patientinnen im gebärfähigen Alter (siehe Abschnitt 11.A.2.c) müssen bereit sein, eine angemessene Verhütungsmethode gemäß Abschnitt 11.A.2.c anzuwenden, beginnend mit Tag 1 bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation.

   Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütungsmethode der Patientin ist.

10. Männliche Patienten im gebärfähigen Alter (Abschnitt 11.A.2.c) müssen zustimmen, eine angemessene Verhütungsmethode wie in Abschnitt 11.A.2.c beschrieben anzuwenden, beginnend mit Tag 1 bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation .

    Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütungsmethode der Patientin ist.

11. Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie abzugeben.
12. Am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung 18 Jahre alt sein (oder gesetzliche Volljährigkeit in der Gerichtsbarkeit).

Ausschlusskriterien:

Der Patient muss von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen werden, wenn der Patient:

1. Hat eine Krankheit, die für eine lokale Therapie geeignet ist, die mit kurativer Absicht verabreicht wird.
2. Hatte eine vorherige Behandlung mit einer MAGE-A3-Impfstoff-Immuntherapie, einschließlich Ad-MAGEA3 oder MG1-MAGEA3.
3. Erhält derzeit eine experimentelle Therapie oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät verwendet.
4. Hatte eine vorherige Therapie mit monoklonalen Anti-Krebs-Antikörpern (mAb) innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 oder keine Erholung (d. h. auf ≤ Grad 1 oder auf den Ausgangsstatus) von unerwünschten Ereignissen (AEs) aufgrund von Wirkstoffen, die länger als 4 Wochen verabreicht wurden früher.
5. Hat eine frühere zielgerichtete Antikörpertherapie gegen PD-1/PD-L1 nicht vertragen, bei der eine erneute Behandlung den Patienten nach Ansicht des Prüfarztes einem klinisch signifikanten Risiko aussetzen würde (bitte holen Sie die Erlaubnis des Sponsors zur Aufnahme eines Patienten mit vorheriger Unverträglichkeit gegenüber Anti- PD-1/PD-L1-Antikörperbehandlung).

6. Hatte eine vorherige Chemotherapie oder zielgerichtete niedermolekulare Therapie oder Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 oder wer hat sich aufgrund eines zuvor verabreichten Mittels nicht von UE erholt (d. h. auf ≤ Grad 1 oder auf den Ausgangsstatus).

   Hinweis: Patienten mit einer Neuropathie ≤Grad 2 oder einer Alopezie sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren.

   Hinweis: Wenn sich der Patient einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen hat, muss er mindestens 4 Wochen nach dem chirurgischen Eingriff vergangen sein UND sich vor Beginn der Therapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des chirurgischen Eingriffs erholt haben.

   Hinweis: Patienten, die zuvor eine Bestrahlung erhalten haben, müssen sich von einer akuten Toxizität erholt haben (< Grad 1). Patienten mit irreversibler, aber nicht klinisch signifikanter Toxizität sind geeignet.

   Hinweis: Patienten, die zuvor eine Lungenbestrahlung mit einer Dosis von > 30 Gy erhalten haben, müssen mindestens 8 Wochen nach Abschluss der Lungenbestrahlung vor der ersten Pembrolizumab-Dosis warten.

7. Hat eine vorherige Behandlung mit einem viralen Vektor auf Basis des vesikulären Stomatitis-Virus (VSV) erhalten.
8. Erfordert die Verwendung einer Thrombozytenaggregationshemmer- oder Antikoagulanzientherapie, die für protokollgemäße Biopsien gemäß Behandlungsstandard nicht sicher ausgesetzt werden kann.

9. Hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis.

   Hinweis: Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen, die stabil sind, können teilnehmen. Diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird.

10. Hat eine klinisch signifikante Tumorinvasion (z. B. behindernde Obstruktion) einer großen Gefäßstruktur (z. B. Halsschlagader) oder einer anderen anatomischen Schlüsselstruktur (z. B. Lungenluftweg) oder klinisch signifikante und / oder sich schnell ansammelnde Aszites, Perikard- oder Pleuraergüsse.
11. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
12. Hat Hinweise auf eine aktive, nicht infektiöse Pneumonitis oder aktuelle radiologische Hinweise auf eine Pneumonitis.
13. Hat eine Vorgeschichte von interstitieller Lungenerkrankung.
14. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
15. Hat eine bekannte aktive Hepatitis-B-Virusinfektion (z. B. Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] reaktiv) oder Hepatitis-C-Virusinfektion (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).
16. Hat innerhalb von 14 Tagen nach der Registrierung antivirale Medikamente verwendet.
17. Hat Bedingungen, die wahrscheinlich zu einer Milzfunktionsstörung geführt haben (z. B. Splenektomie, Sichelzellenanämie, Bestrahlung der Milz > 20 Gy, angeborener Asplenismus).
18. Hat eine signifikante Immunschwäche aufgrund einer zugrunde liegenden Krankheit (z. B. bekanntes HIV / AIDS).

19. Hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung immunsuppressive Medikamente (z. B. systemische Kortikosteroide) erhalten.

    Hinweis: Die Patienten dürfen zum Zeitpunkt des Studieneintritts keine Dosen von > 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent erhalten, und Kortikosteroide dürfen nicht zur Prämedikation verwendet werden.

20. Vorherige solide Organ- oder allogene Stammzelltransplantation.
21. Hat unkontrollierte vorbestehende kardiovaskuläre Erkrankungen und/oder symptomatische Herzfunktionsstörungen.
22. Hat Dyspnoe >Grad 2 und/oder Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff.
23. Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten (Hinweis: Impfstoff gegen abgetötete Grippe ist akzeptabel).
24. Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut nach potenziell kurativer Therapie oder In-situ-Zervixkarzinome.
25. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Patienten für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen könnten oder nicht im besten Interesse des Patienten an der Teilnahme liegen, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
26. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
27. Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie Kinder zu empfangen oder zu zeugen, beginnend mit Tag 1 bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation (einschließlich Pembrolizumab).
28. Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre, menschliche oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine.

29. Patienten mit Haushaltskontakten, die eines der folgenden Kriterien für die Aufnahme in die Studie erfüllen, es sei denn, es können alternative Wohnformen getroffen werden, während sie unter Kontaktschutzmaßnahmen stehen (ab dem Zeitpunkt der Erstbehandlung mit MG1-MAGEA3 bis mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis von MG1-MAGEA3) :

    1. Frauen, die schwanger sind oder ein Kind stillen
    2. Kinder <1 Jahr alt; oder
    3. Personen, die stark immungeschwächt sind (einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Empfänger von Knochenmark- oder Organtransplantationen; Personen mit einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus [HIV]; Personen, die chronische immunsuppressive Medikamente wie systemische Kortikosteroide erhalten).
30. Ist oder hat ein unmittelbares Familienmitglied (z. B. Ehepartner, Elternteil/Erziehungsberechtigter, Geschwister oder Kind), das Mitarbeiter des Prüfzentrums oder des Sponsors ist, das direkt an dieser Studie beteiligt ist, es sei denn, es wird eine prospektive IRB-Genehmigung (durch den Vorsitzenden oder Beauftragten) erteilt, die eine Ausnahme hiervon zulässt Kriterium für einen bestimmten Patienten.