Oncolytisch MG1-MAGEA3 met Ad-MAGEA3-vaccin in combinatie met pembrolizumab voor niet-kleincellige longkankerpatiënten

Inclusiecriteria:

Om in aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek, moet de patiënt:

1. Heb een histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van NSCLC (plaveiselcel of niet-plaveiselcel) met positieve expressie van MAGE-A3 (primaire of gemetastaseerde laesie).

2. Fase 1: Radiografische progressie hebben na behandeling met ten minste 1 cyclus platina-doublet-chemotherapie en/of ten minste één behandeling met PD-1- of PD-L1-antilichaamgerichte therapie. Adjuvante therapie telt als een regime indien toegediend binnen 1 jaar vóór terugval.

   Fase 2: radiografische progressie hebben tijdens of na behandeling met anti-PD-1/PD-L1-antilichaam. Adjuvante therapie telt als regime indien toegediend binnen 1 jaar vóór terugval.

3. Fase 1: Patiënten met tumoren van niet-plaveiselcel NSCLC-histologie die een bekende epidermale groeifactorreceptor (EGFR)-mutatie en/of anaplastische lymfoomkinase (ALK)-translocatie hebben, kunnen deelnemen aan het fase 1-gedeelte van het onderzoek als ze niet zijn geslaagd voor de juiste tyrosinekinaseremmer (TKI) (intolerantie of gedocumenteerde progressie van hun NSCLC) en hebben gedocumenteerde progressie van hun NSCLC. Er is geen voorkeursvolgorde van behandeling met TKI of platina doublettherapie. Als een patiënt één moleculaire verandering blijkt te hebben (hetzij sensibiliserende EGFR-mutatie of ALK-translocatie), dan is testen op de andere verandering niet vereist.

   Fase 2: Patiënten met de bovenstaande ALK- en EGFR-targetbare mutaties komen niet in aanmerking voor behandeling.

4. Meetbare ziekte hebben op basis van RECIST v1.1-criteria zoals bepaald door het onderzoeksteam op de locatie. Tumorlaesies die zich in een eerder bestraald gebied bevinden, worden als meetbaar beschouwd als progressie is aangetoond in dergelijke laesies na bestralingsbehandeling.
5. Ten minste één tumor hebben die vatbaar is voor biopsie.
6. De prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 of 1 hebben.

7. Demonstreer adequate orgaanfunctie:

   1. Aantal witte bloedcellen (WBC) ≥3.000 cellen/mm3
   2. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1.000 cellen/mm3
   3. Hemoglobine ≥8 g/dl of ≥4,96 mmol/l (correctie met transfusie of op erytropoëtine gebaseerde therapie mag voldoen aan de geschiktheidscriteria)
   4. Aantal bloedplaatjes ≥100.000 bloedplaatjes/mm3 (niet-getransfundeerd)
   5. Totaal bilirubine ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal (ULN) OF direct bilirubine ≤ULN voor patiënten met totale bilirubinespiegels >1,5 x ULN (d.w.z. patiënten met de ziekte van Gilbert)
   6. Aspartaattransaminase (ASAT), alanineaminotransferase (ALAT) ≤2,5 x ULN; ≤5,0 x ULN als de patiënt levermetastasen heeft
   7. Serumchemie Natrium, kalium en calcium binnen normale grenzen (WNL) of Graad 1
   8. Serumcreatinine ≤1,5 ​​x ULN of creatinineklaring ≥60 ml/min voor patiënt met creatininewaarden >1,5 institutionele ULN volgens de formule van Cockcroft-Gault
   9. Serumfosfaat >0,8 mmol/L (Graad 0-1)
   10. Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤1,5 ​​x ULN tenzij de patiënt anticoagulantia krijgt zolang de protrombinetijd (PT) of partiële protrombinetijd (PTT) binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt
   11. Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN tenzij de patiënt anticoagulantia krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt
   12. Rustzuurstofverzadiging op kamerlucht ≥ 90%
8. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.

9. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden (zie Sectie 11.A.2.c) moeten bereid zijn om een ​​adequate anticonceptiemethode te gebruiken zoals beschreven in Sectie 11.A.2.c, vanaf dag 1 tot en met 120 dagen na de laatste dosis van studiemedicatie.

   Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl en voorkeursanticonceptie van de patiënt is.

10. Mannelijke reproductieve patiënten (Sectie 11.A.2.c) moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken zoals beschreven in Sectie 11.A.2.c, te beginnen met Dag 1 tot 120 dagen na de laatste dosis studiemedicatie .

    Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl en voorkeursanticonceptie van de patiënt is.

11. Bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voor het proces.
12. 18 jaar oud zijn (of wettelijke meerderjarigheid in het rechtsgebied) op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming.

Uitsluitingscriteria:

De patiënt moet worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek als de patiënt:

1. Heeft een ziekte die geschikt is voor lokale therapie die curatief wordt toegediend.
2. Heeft eerder een behandeling gehad met een MAGE-A3-vaccinimmunotherapie, waaronder Ad-MAGEA3 of MG1-MAGEA3.
3. Krijgt momenteel experimentele therapie of heeft deelgenomen aan een onderzoek met een onderzoeksgeneesmiddel en heeft binnen 4 weken na de eerste behandelingsdosis studietherapie gekregen of een onderzoeksapparaat gebruikt.
4. Eerdere behandeling met monoklonaal antilichaam (mAb) tegen kanker gehad binnen 4 weken voorafgaand aan studiedag 1 of niet hersteld (d.w.z. tot ≤ Graad 1 of tot basislijnstatus) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken werden toegediend eerder.
5. Intolerant geweest voor eerdere PD-1/PD-L1 gerichte antilichaamtherapie waarvoor herbehandeling de patiënt zou blootstellen aan klinisch significante risico's naar de mening van de onderzoeker PD-1/PD-L1-antilichaambehandeling).

6. Eerder chemotherapie of gerichte therapie met kleine moleculen of bestraling heeft gehad binnen 4 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. tot ≤ Graad 1 of tot baseline-status) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel.

   Opmerking: Patiënten met ≤Graad 2 neuropathie of alopecia vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek.

   Opmerking: Als de patiënt een grote operatie heeft ondergaan, moet het ten minste 4 weken geleden zijn voor de operatie EN voldoende hersteld zijn van de toxiciteit en/of complicaties van de operatie voordat met de behandeling wordt begonnen.

   Opmerking: Patiënten die eerder zijn bestraald, moeten hersteld zijn (< Graad 1) van eventuele acute toxiciteit. Patiënten met onomkeerbare maar niet klinisch significante toxiciteit komen in aanmerking.

   Opmerking: Patiënten die eerder longbestraling hebben ondergaan met een dosis >30 Gy moeten ten minste 8 weken wachten vanaf de datum van voltooiing van de longbestraling voordat de eerste dosis pembrolizumab wordt toegediend.

7. Eerder is behandeld met een op het vesiculaire stomatitisvirus (VSV) gebaseerde virale vector.
8. Vereist het gebruik van anti-bloedplaatjes- of anti-stollingstherapie die niet veilig kan worden onderbroken voor biopsieën volgens protocol volgens de zorgstandaard.

9. Heeft bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis.

   Let op: Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen die stabiel zijn mogen deelnemen. Deze uitzondering omvat geen carcinomateuze meningitis, die is uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit.

10. Heeft klinisch significante tumorinvasie (bijv. belemmerende obstructie) van een belangrijke vasculaire structuur (bijv. halsslagader) of andere belangrijke anatomische structuur (bijv. pulmonaire luchtweg) of klinisch significante en/of zich snel ophopende ascites, pericardiale of pleurale effusies.
11. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
12. Heeft bewijs van actieve, niet-infectieuze pneumonitis of actueel radiografisch bewijs van pneumonitis.
13. Heeft een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte.
14. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
15. Heeft een bekende actieve hepatitis B- (bijv. Hepatitis B-oppervlakte-antigeen [HBsAg] reactief) of hepatitis C- (bijv. HCV-RNA [kwalitatief] wordt gedetecteerd) virusinfectie.
16. Heeft antivirale medicatie gebruikt, binnen 14 dagen na inschrijving.
17. Heeft aandoeningen die waarschijnlijk hebben geleid tot disfunctie van de milt (bijv. splenectomie, sikkelcelanemie, bestraling van de milt >20 Gy, aangeboren asplenisme).
18. Heeft een significante immunodeficiëntie als gevolg van een onderliggende ziekte (bijvoorbeeld bekend HIV/AIDS).

19. Heeft immunosuppressiva (bijv. systemische corticosteroïden) gekregen binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling.

    Opmerking: Patiënten mogen geen doses van >10 mg/dag prednison of equivalent krijgen op het moment van aanvang van het onderzoek en corticosteroïden mogen niet worden gebruikt voor premedicatie.

20. Eerdere solide orgaan- of allogene stamceltransplantatie.
21. Heeft ongecontroleerde reeds bestaande cardiovasculaire aandoeningen en/of symptomatische hartdisfunctie.
22. Heeft >Graad 2 dyspnoe en/of behoefte aan aanvullende zuurstof.
23. Heeft binnen 30 dagen na de geplande start van de studietherapie een levend vaccin gekregen (Opmerking: vaccin tegen gedode griep is acceptabel).
24. Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid dat potentieel curatief is behandeld of in situ baarmoederhalskanker.
25. Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de patiënt gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of die niet in het belang van de patiënt is om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
26. Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
27. Zwanger is of borstvoeding geeft, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, beginnend op dag 1 tot en met 120 dagen na de laatste dosis studiemedicatie (inclusief pembrolizumab).
28. Geschiedenis van ernstige allergische anafylactische reacties op chimere, menselijke of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten.

29. Patiënten met huishoudelijke contacten die voldoen aan een van de volgende criteria voor deelname aan de studie, tenzij alternatieve woonarrangementen kunnen worden gemaakt, terwijl contactvoorzorgsmaatregelen worden getroffen (vanaf het moment van de eerste behandeling met MG1-MAGEA3 tot ten minste 7 dagen na de laatste dosis MG1-MAGEA3) :

    1. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
    2. Kinderen <1 jaar oud; of
    3. Personen die ernstig immuungecompromitteerd zijn (inclusief maar niet beperkt tot: ontvangers van beenmerg- of orgaantransplantaties; personen met een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus [HIV]; personen die chronische immunosuppressieve medicatie krijgen, zoals systemische corticosteroïden).
30. Is of heeft een direct familielid (bijv. echtgeno(o)t(e), ouder/wettelijke voogd, broer of zus of kind) die onderzoekslocatie is of sponsorpersoneel dat direct betrokken is bij dit onderzoek, tenzij toekomstige IRB-goedkeuring (door voorzitter of aangewezen persoon) wordt gegeven waardoor hierop een uitzondering kan worden gemaakt maatstaf voor een bepaalde patiënt.