MG1-MAGEA3 oncolítico con vacuna Ad-MAGEA3 en combinación con pembrolizumab para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas

Criterios de inclusión:

Para ser elegible para participar en este ensayo, el paciente debe:

1. Tener diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de NSCLC (escamoso o no escamoso) con expresión positiva de MAGE-A3 (lesión primaria o metastásica).

2. Fase 1: Tener progresión radiográfica después del tratamiento con al menos 1 ciclo de quimioterapia doble con platino y/o al menos un tratamiento de terapia dirigida con anticuerpos PD-1 o PD-L1. La terapia adyuvante contará como un régimen si se administra dentro de 1 año antes de la recaída.

   Fase 2: Tener progresión radiográfica durante o después del tratamiento con anticuerpo anti-PD-1/PD-L1. La terapia adyuvante contará como régimen si se administra dentro de 1 año antes de la recaída.

3. Fase 1: los pacientes con tumores de histología de NSCLC no escamoso que tienen una mutación conocida del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y/o una translocación de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) pueden participar en la parte de la Fase 1 del estudio si han fallado en las pruebas adecuadas. inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) (intolerancia o progresión documentada de su NSCLC) y tiene progresión documentada de su NSCLC. No existe un orden preferido de tratamiento con TKI o terapia doble con platino. Si se descubre que un paciente tiene una alteración molecular (ya sea una mutación sensibilizante de EGFR o una translocación de ALK), no es necesario realizar pruebas para detectar la otra alteración.

   Fase 2: los pacientes con las mutaciones apuntables de ALK y EGFR anteriores no serán elegibles para el tratamiento.

4. Tener una enfermedad medible basada en los criterios RECIST v1.1 según lo determinado por el equipo de estudio del sitio. Las lesiones tumorales situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en dichas lesiones después del tratamiento de irradiación.
5. Tener al menos un tumor susceptible de biopsia.
6. Tener el estado funcional 0 o 1 del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG).

7. Demostrar función adecuada de los órganos:

   1. Recuento de glóbulos blancos (WBC) ≥3,000 células/mm3
   2. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1.000 células/mm3
   3. Hemoglobina ≥8 g/dl o ≥4,96 mmol/l (se permite la corrección con transfusión o terapia basada en eritropoyetina para cumplir con los criterios de elegibilidad)
   4. Recuento de plaquetas ≥100.000 plaquetas/mm3 (no transfundido)
   5. Bilirrubina total ≤1,5 ​​x Límite superior de la normalidad (ULN) O bilirrubina directa ≤ULN para pacientes con niveles de bilirrubina total >1,5 x ULN (es decir, pacientes con enfermedad de Gilbert)
   6. Aspartato transaminasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 x LSN; ≤5,0 x ULN si el paciente tiene metástasis hepáticas
   7. Química sérica de sodio, potasio y calcio dentro de los límites normales (WNL) o Grado 1
   8. Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN o aclaramiento de creatinina ≥60 ml/min para pacientes con niveles de creatinina >1,5 LSN institucional según fórmula de Cockcroft-Gault
   9. Fosfato sérico >0.8 mmol/L (Grado 0-1)
   10. Índice internacional normalizado (INR) ≤1,5 ​​x ULN a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el tiempo de protrombina (PT) o el tiempo de protrombina parcial (PTT) esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
   11. Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1.5 x ULN a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
   12. Saturación de oxígeno en reposo en aire ambiente ≥ 90%
8. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

9. Las pacientes en edad fértil (consulte la Sección 11.A.2.c) deben estar dispuestas a usar un método anticonceptivo adecuado como se describe en la Sección 11.A.2.c, desde el Día 1 hasta 120 días después de la última dosis. de la medicación del estudio.

   Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido por el paciente.

10. Los pacientes varones en edad reproductiva (Sección 11.A.2.c) deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado como se describe en la Sección 11.A.2.c, desde el Día 1 hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio. .

    Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido por el paciente.

11. Estar dispuesto y ser capaz de dar su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
12. Tener 18 años de edad (o la mayoría de edad legal en la jurisdicción) el día de la firma del consentimiento informado.

Criterio de exclusión:

El paciente debe ser excluido de participar en el ensayo si el paciente:

1. Tiene una enfermedad que es adecuada para la terapia local administrada con intención curativa.
2. Ha recibido tratamiento previo con cualquier inmunoterapia con vacuna MAGE-A3, incluidos Ad-MAGEA3 o MG1-MAGEA3.
3. Actualmente recibe terapia experimental o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió la terapia del estudio o usó un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.
4. Ha recibido terapia previa con anticuerpos monoclonales (mAb) contra el cáncer dentro de las 4 semanas anteriores al día 1 del estudio o no se ha recuperado (es decir, a ≤ grado 1 o al estado inicial) de los eventos adversos (EA) debido a los agentes administrados durante más de 4 semanas. más temprano.
5. Ha sido intolerante a la terapia anterior con anticuerpos dirigidos contra PD-1/PD-L1, por lo que el retratamiento expondría al paciente a un riesgo clínicamente significativo en opinión del investigador (obtenga el permiso del patrocinador para la inscripción de cualquier paciente con intolerancia previa a los anti-anticuerpos). tratamiento con anticuerpos PD-1/PD-L1).

6. Ha recibido quimioterapia previa, o terapia de molécula pequeña dirigida, o radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, a ≤ Grado 1 o al estado inicial) de AA debido a un agente administrado previamente.

   Nota: Los pacientes con neuropatía ≤Grado 2 o que tengan cualquier tipo de alopecia son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio.

   Nota: si el paciente se sometió a una cirugía mayor, debe haber pasado al menos 4 semanas desde la cirugía Y haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la cirugía antes de comenzar la terapia.

   Nota: Los pacientes que recibieron radiación previa deben haberse recuperado (< Grado 1) de cualquier toxicidad aguda. Los pacientes que tienen toxicidad irreversible pero no clínicamente significativa son elegibles.

   Nota: Los pacientes que recibieron radiación pulmonar previa con una dosis de >30 Gy deben esperar al menos 8 semanas a partir de la fecha de finalización de la radiación pulmonar antes de recibir la primera dosis de pembrolizumab.

7. Ha recibido tratamiento previo con el vector viral basado en el virus de la estomatitis vesicular (VSV).
8. Requiere el uso de terapia antiplaquetaria o anticoagulante que no se puede suspender de manera segura para biopsias por protocolo según el estándar de atención.

9. Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa.

   Nota: Pueden participar pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas que estén estables. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.

10. Tiene una invasión tumoral clínicamente significativa (p. ej., que impide la obstrucción) de una estructura vascular importante (p. ej., la arteria carótida) u otra estructura anatómica clave (p. ej., las vías respiratorias pulmonares) o ascitis clínicamente significativa y/o de rápida acumulación, derrames pleurales o pericárdicos.
11. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
12. Tiene evidencia de neumonitis activa, no infecciosa o evidencia radiográfica actual de neumonitis.
13. Tiene antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial.
14. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
15. Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]) infección por el virus.
16. Ha usado medicamentos antivirales, dentro de los 14 días posteriores a la inscripción.
17. Tiene condiciones que probablemente hayan resultado en disfunción esplénica (p. ej., esplenectomía, anemia de células falciformes, radiación al bazo >20 Gy, asplenismo congénito).
18. Tiene una inmunodeficiencia significativa debido a una enfermedad subyacente (p. ej., VIH/SIDA conocido).

19. Ha recibido medicación inmunosupresora (p. ej., corticosteroides sistémicos) en las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.

    Nota: Los pacientes no deben recibir dosis de >10 mg/día de prednisona o equivalente en el momento del ingreso al estudio y no se pueden usar corticosteroides como premedicación.

20. Trasplante previo de órgano sólido o de células madre alogénicas.
21. Tiene condiciones cardiovasculares preexistentes no controladas y/o disfunción cardíaca sintomática.
22. Tiene disnea >Grado 2 y/o requerimiento de oxígeno suplementario.
23. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio (Nota: se acepta la vacuna contra la gripe muerta).
24. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ.
25. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que podría confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del paciente durante todo el ensayo o no es lo mejor para el paciente participar. a juicio del investigador tratante.
26. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
27. Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde el Día 1 hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio (incluido pembrolizumab).
28. Antecedentes de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos, humanos o humanizados, o proteínas de fusión.

29. Pacientes con contactos domésticos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios para ingresar al estudio, a menos que se puedan hacer arreglos de vivienda alternativos, mientras estén bajo precauciones de contacto (desde el momento del tratamiento inicial con MG1-MAGEA3 hasta al menos 7 días después de la última dosis de MG1-MAGEA3) :

    1. Mujeres que están embarazadas o amamantando a un bebé
    2. Niños <1 año de edad; o
    3. Individuos gravemente inmunocomprometidos (incluidos, entre otros: receptores de trasplantes de órganos o de médula ósea; individuos con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana [VIH]; individuos que reciben medicación inmunosupresora crónica, como corticosteroides sistémicos).
30. Es o tiene un miembro de la familia inmediata (p. ej., cónyuge, padre/tutor legal, hermano o hijo) que es el sitio de investigación o el personal del Patrocinador directamente involucrado en este ensayo, a menos que se dé la aprobación del IRB prospectivo (por el presidente o la persona designada) que permita una excepción a esta criterio para un paciente específico.