卡博替尼治疗儿童复发性或进展性中枢神经系统肿瘤的初步研究

纳入标准

1. 年龄：患者必须≥2岁且≤21岁
2. 诊断：复发或难治性中枢神经系统肿瘤患者。 患者在最初诊断或复发时必须进行恶性肿瘤的组织学验证。 脊柱转移性疾病或脊柱原发性肿瘤符合条件。 患者可能处于第一次、第二次或第三次复发。 患有固有脑干胶质瘤的受试者可能符合或不符合组织学确认的条件。 请在注册前联系学习主席。
3. 疾病状态：患者必须患有可测量的疾病。 排除了没有可测量肿块的软脑膜的线性增强。
4. 治疗选择：患者当前的疾病状态必须是一种没有公认的标准疗法、没有已知的治愈疗法或经证明可以延长生存期和可接受的生活质量的疗法。 对于手术可行的患者，必须进行最大程度的手术切除。
5. 性能水平：对于 16 岁以上的患者，Karnofsky ≥ 50%，对于 16 岁以下的患者，Lansky ≥ 50（见附录 1）。 注意：患者的神经功能缺陷必须在研究登记前至少 7 天相对稳定。 因瘫痪而无法行走但坐在轮椅上的患者将被视为可以走动，以评估绩效评分。
6. 受试者必须有至少 2 个月的合理预期寿命。

7. 事先治疗

   A。患者必须已从所有先前抗癌化疗的急性毒性作用中完全恢复 i.细胞毒性化学疗法（包括研究药物）或生物制剂（例如 细胞因子或抗体）：最后一次给药后至少 3 周。

   二.亚硝基脲/丝裂霉素 C：距离最后一次给药至少 6 周。 三. XRT：局部姑息性 XRT（小端口）后至少 14 天；如果之前有 TBI、颅脊髓 XRT 或骨盆辐射 ≥ 50%，则必须至少过去 150 天；如果有其他实质性 BM 辐射，则必须至少经过 42 天。 例如 无 TBI 的干细胞输注：没有活动性移植物抗宿主病的证据，并且移植或干细胞输注后必须至少经过 56 天。

8. 器官功能要求：

   A。足够的骨髓功能定义为：中性粒细胞绝对计数 (ANC ≥1000/mm3) i.血小板计数 ≥ 100,000/mm3（不依赖输血，定义为入组前至少 7 天未接受血小板输注） ii. 患有骨髓转移性疾病的患者将不符合资格。 b. 足够的肾功能定义为： i.肌酐清除率或放射性同位素 GFR ≥ 70mL/min/1.73 m² 或基于年龄/性别的血清肌酐如下：

   年龄 最大血清肌酐 (mg/dL) 男性 女性 2 至 < 6 岁 0.8 0.8 6 至 < 10 岁 1 1 10 至 < 13 岁 1.2 1.2 13 至 < 16 岁 1.5 1.4

   ≥ 16 岁 1.7 1.4 本表中的肌酐阈值源自用于估算 GFR 的 Schwartz 公式（Schwartz 等 J. Peds, 106:522, 1985) 利用 CDC 发布的儿童身长和身高数据。

   二.尿蛋白：尿​​液分析 ≤ 30 mg/dL 或试纸 ≤ 1+，除非 24 小时尿液样本中的定​​量蛋白 < 1000 mg。

   C。足够的肝功能定义为：

   我。胆红素（结合 + 未结合的总和）≤ 1.5 x 年龄 ii 的正常值上限 (ULN)。 SGPT (ALT) ≤ 110 U/L。 出于本研究的目的，SGPT 的 ULN 为 45 U/L。

   三. 血清白蛋白 ≥ 2.8 g/dL。 d. 充分的凝血状态定义为：PT 和 INR ≤ 1.5x ULN e。足够的胰腺功能定义为：血清淀粉酶和脂肪酶 ≤ 1.5 x ULN f. 适当的血压控制定义为：尽管在研究治疗的首次给药后 7 天内进行了最佳抗高血压治疗，但血压 (BP) ≤ 年龄、身高和性别的第 95 个百分位数（附录 II）。 请注意，应获得 3 个系列血压并取平均值以确定基线血压。

   G。中枢神经系统功能定义为：如果接受非酶诱导抗惊厥药且控制良好，则可入组患有癫痫症的患者。 有关推荐的非酶诱导抗惊厥药的清单，请参见附录 III。

   H。足够的心脏功能定义为： i. 无先天性 QTc 综合征、NYHA III 级或 IV 级充血性心力衰竭 (CHF) 的病史 ii. 入组前 6 个月内无临床显着心律失常、中风或心肌梗塞 iii. QTc

   ≤ 480 毫秒。 注意：必须执行一次心电图以确定是否合格。 如果 QTc > 480 毫秒，则必须执行两次额外的 ECG，并且将使用三个 ECG 的平均值来确定资格。 如果可能（即在研究入组时具有 1 级 QTc 延长（450-480 毫秒）的患者，应解决 QTc 延长的可纠正原因（即 电解质、药物）。 有关延长 QTc 的药物清单，请参见附录 IV。

9. 知情同意：所有患者和/或其父母或合法授权代表必须签署书面知情同意书。 在适当的时候，将根据机构指南获得同意。
10. 必须发送或提供存档的肿瘤组织幻灯片，但满足其余纳入标准的固有脑桥胶质瘤患者除外。

排除标准

1. 怀孕或哺乳期：孕妇或哺乳期妇女将不会参加这项研究，因为在动物/人类研究中发现有胎儿和致畸不良事件的风险。 必须对月经后期的女孩进行妊娠试验。 具有生殖潜力的男性或女性不得参加，除非他们同意在协议治疗期间使用两种避孕方法——一种医学上可接受的避孕屏障方法（例如男用或女用避孕套）和第二种有效的避孕方法，以及最后一次卡博替尼给药后至少 4 个月。 禁欲是一种可接受的节育方法。

2. 合并用药：

   1. 皮质类固醇：接受皮质类固醇但在入组前至少 7 天未服用稳定或递减剂量皮质类固醇的患者不符合条件。
   2. 研究药物：目前正在接受另一种研究药物的患者不符合条件。
   3. 抗癌药物：目前正在接受其他抗癌药物治疗的患者不符合条件。
   4. CYP3A4 活性剂：患者不得接受以下任何强效 CYP3A4 诱导剂或抑制剂：红霉素、克拉霉素、酮康唑、阿奇霉素、伊曲康唑、葡萄柚汁或圣约翰草。 附录 V 中列出了其他已知的 CYP3A4 诱导剂和抑制剂，如果存在合理的替代品，应在方案治疗开始前停用，并且在研究治疗期间应避免使用。
   5. 正在接受全身抗凝治疗的患者不符合条件。 只要符合资格 PT/INR 要求，接受预防性全身抗凝治疗的患者将被允许使用肝素或 LMWH。 与口服抗凝剂同时进行抗凝（例如 华法林、直接凝血酶和 Xa 因子抑制剂）或血小板抑制剂（例如 氯吡格雷）是不允许的。
   6. 酶诱导抗惊厥药：患者在入组前 14 天内不得接受酶诱导抗惊厥药（有关不可接受的酶诱导抗惊厥药列表，请参见附录 III）。
   7. QTc 药物：正在接受延长 QTc 药物的患者不符合资格（药物列表见附录 IV）。
3. 患者必须能够吞服完整的药片。 不能吞服完整药片的患者不符合条件。
4. 活动性出血患者不符合条件。 具体而言，入组前6个月无临床显着的胃肠道出血、胃肠道穿孔、腹腔内脓肿或瘘管，入组前3个月无咯血或其他肺出血体征。
5. 在 CT 或 MRI 上有急性颅内或肿瘤内出血证据的患者不符合资格（有解决出血证据的患者将有资格）。
6. 入组后 28 天内进行大手术。 大手术或小手术的伤口完全愈合必须在入学前发生。 入组后 7 天内进行过小手术（包括简单的拔牙）。 因先前手术而出现临床相关持续并发症的受试者不符合资格；
7. 并发的不受控制的高血压定义为尽管在研究治疗的首次给药后 7 天内接受了最佳抗高血压治疗，但对于年龄、身高和性别（收缩压或舒张压），血压持续 >95%。
8. 患有任何会干扰胃肠道吸收这种口服药物的医疗或手术条件的患者不符合条件。
9. 感染：感染不受控制的患者不符合条件。
10. 先前接受过实体器官移植的患者不符合资格。
11. 研究者认为可能无法遵守研究安全监测要求的患者不符合资格。
12. 已接受卡博替尼或对卡博替尼过敏的受试者被排除在外。 允许以前接受过酪氨酸激酶抑制剂的受试者。
13. 没有接受放射治疗作为其先前治疗的一部分的受试者被排除在外。