Pilotundersøgelse af Cabozantinib til tilbagevendende eller progressive tumorer i centralnervesystemet hos børn

Inklusionskriterier

1. Alder: Patienterne skal være ≥2 år og ≤21 år
2. Diagnose: Patienter med recidiverende eller refraktære tumorer i centralnervesystemet. Patienterne skal have haft histologisk verifikation af malignitet ved den oprindelige diagnose eller tilbagefald. Metastatisk sygdom i rygsøjlen eller primære tumorer i rygsøjlen er berettiget. Patienter kan være i første, andet eller tredje tilbagefald. Personer med iboende hjernestammegliomer kan være berettigede med eller uden histologisk bekræftelse. Kontakt venligst studieformand inden tilmelding.
3. Sygdomsstatus: Patienter skal have målbar sygdom. Lineær forstærkning af leptomeningeal uden målbar masse er udelukket.
4. Terapeutiske muligheder: Patientens aktuelle sygdomstilstand skal være en tilstand, for hvilken der ikke er nogen accepteret standardterapi, ingen kendt helbredende terapi eller terapi, der er bevist at forlænge overlevelsen med en acceptabel livskvalitet. For patienter, hvor operation er mulig, skal maksimal kirurgisk resektion have fundet sted.
5. Ydeevneniveau: Karnofsky ≥ 50 % for patienter > 16 år og Lansky ≥ 50 for patienter ≤ 16 år (se bilag 1). Bemærk: Neurologiske underskud hos patienter skal have været relativt stabile i mindst 7 dage før studieindskrivning. Patienter, der er ude af stand til at gå på grund af lammelse, men som sidder i kørestol, vil blive betragtet som ambulante med henblik på vurdering af præstationsscore.
6. Forsøgspersoner skal have en rimelig forventet levetid på mindst 2 måneder.

7. Forudgående terapi

   en. Patienterne skal være helt restituerede efter de akutte toksiske virkninger af al tidligere kemoterapi mod kræft, dvs. Cytotoksisk kemoterapi (herunder forsøgsmidler) eller biologiske midler (f. Cytokiner eller antistoffer): Mindst 3 uger efter sidste dosis.

   ii. Nitrosoureas/mitomycin C: Mindst 6 uger fra sidste dosis. iii. XRT: Mindst 14 dage efter lokal palliativ XRT (lille port); Der skal være gået mindst 150 dage, hvis tidligere TBI, kraniospinal XRT eller hvis ≥ 50 % stråling af bækkenet; Der skal være gået mindst 42 dage, hvis anden væsentlig BM-stråling. f.eks. Stamcelle-infusion uden TBI: Ingen tegn på aktiv graft vs. host-sygdom og der skal være gået mindst 56 dage efter transplantation eller stamcelleinfusion.

8. Organfunktionskrav:

   en. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion defineret som: absolut neutrofiltal (ANC ≥1000/mm3) i. Trombocyttal ≥ 100.000/mm3 (transfusionsuafhængig, defineret som ikke at have modtaget blodpladetransfusioner i mindst 7 dage før tilmelding) ii. Patienter med knoglemarvsmetastatisk sygdom vil ikke være berettiget. b. Tilstrækkelig nyrefunktion defineret som: i. Kreatininclearance eller radioisotop GFR ≥ 70mL/min/1,73 m² eller serumkreatinin baseret på alder/køn som følger:

   Alder Maksimal serumkreatinin (mg/dL) Mand Kvinde 2 til < 6 år 0,8 0,8 6 til < 10 år 1 1 10 til < 13 år 1,2 1,2 13 til < 16 år 1,5 1,4

   ≥ 16 år 1,7 1,4 Kreatinin-tærskelværdierne i denne tabel blev afledt af Schwartz-formlen til estimering af GFR (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) under anvendelse af børnelængde og staturdata offentliggjort af CDC.

   ii. Urinprotein: ≤ 30 mg/dL i urinanalyse eller ≤ 1+ på målepind, medmindre det kvantitative protein er < 1000 mg i en 24 timers urinprøve.

   c. Tilstrækkelig leverfunktion Defineret som:

   jeg. Bilirubin (summen af ​​konjugeret + ukonjugeret) ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) for alder ii. SGPT (ALT) ≤ 110 U/L. Til formålet med denne undersøgelse er ULN for SGPT 45 U/L.

   iii. Serumalbumin ≥ 2,8 g/dL. d. Tilstrækkelig koagulationsstatus defineret som: PT og INR ≤ 1,5x ULN e. Tilstrækkelig pancreasfunktion defineret som: Serumamylase og lipase ≤ 1,5 x ULN f. Tilstrækkelig blodtrykskontrol defineret som: Et blodtryk (BP) ≤ 95. percentilen for alder, højde og køn (bilag II) på trods af optimal antihypertensiv behandling inden for 7 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Bemærk venligst, at 3 serielle blodtryk bør opnås og gennemsnittet beregnes for at bestemme baseline BP.

   g. Centralnervesystemets funktion defineret som: Patienter med krampeanfald kan indskrives, hvis de får ikke-enzym-inducerende antikonvulsiva og velkontrolleret. Se bilag III for en liste over anbefalede ikke-enzym-inducerende antikonvulsiva.

   h. Tilstrækkelig hjertefunktion defineret som: i. Ingen historie med medfødt QTc-syndrom, NYHA klasse III eller IV kongestiv hjerteinsufficiens (CHF) ii. Ingen klinisk signifikante hjertearytmier, slagtilfælde eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder før indskrivning iii. QTc

   ≤ 480 msek. Bemærk: Der skal udføres ét EKG for at bestemme egnethed. Hvis QTc er > 480 msek, skal der udføres to yderligere EKG'er, og gennemsnittet af de tre EKG'er vil blive brugt til at bestemme egnethed. Patienter med grad 1 forlænget QTc (450-480 msek) på tidspunktet for studietilmelding bør have korrigerbare årsager til forlænget QTc, hvis det er muligt (dvs. elektrolytter, medicin). Se bilag IV for en liste over lægemidler, der forlænger QTc.

9. Informeret samtykke: Alle patienter og/eller deres forældre eller juridisk autoriserede repræsentanter skal underskrive et skriftligt informeret samtykke. Samtykke, når det er relevant, vil blive indhentet i henhold til institutionelle retningslinjer.
10. Arkiverede tumorvævsglas skal sendes eller være tilgængelige, undtagen for patienter med intrinsisk pontingliom, der opfylder resten af ​​inklusionskriterierne.

Eksklusionskriterier

1. Graviditet eller amning: Gravide eller ammende kvinder deltager ikke i denne undersøgelse på grund af risici for føtale og teratogene bivirkninger som set i dyre-/menneskeforsøg. Graviditetstest skal tages hos piger, der er postmenarkale. Mænd eller kvinder med reproduktionspotentiale må ikke deltage, medmindre de har accepteret at bruge to præventionsmetoder - en medicinsk accepteret barrieremetode for præventionsmetode (f.eks. mandligt eller kvindeligt kondom) og en anden effektiv præventionsmetode - under protokolterapi og i mindst 4 måneder efter den sidste dosis af cabozantinib. Afholdenhed er en acceptabel præventionsmetode.

2. Samtidig medicin:

   1. Kortikosteroider: Patienter, der får kortikosteroider, som ikke har været på en stabil eller faldende dosis af kortikosteroid i mindst 7 dage før indskrivning, er ikke kvalificerede.
   2. Undersøgelseslægemidler: Patienter, der i øjeblikket får et andet forsøgslægemiddel, er ikke kvalificerede.
   3. Anti-cancer-midler: Patienter, der i øjeblikket modtager andre anti-cancer-midler, er ikke berettigede.
   4. Aktive CYP3A4-midler: Patienter må ikke få nogen af ​​følgende potente CYP3A4-inducere eller -hæmmere: erythromycin, clarithromycin, ketoconazol, azithromycin, itraconazol, grapefrugtjuice eller perikon. En liste over andre kendte CYP3A4-inducere og -hæmmere, som bør seponeres før påbegyndelse af protokolbehandling og bør undgås under undersøgelsesterapi, hvis der findes rimelige alternativer, er inkluderet i appendiks V.
   5. Patienter, der modtager systemisk terapeutisk behandling med antikoagulering, er ikke kvalificerede. Patienter, der modtager profylaktisk systemisk antikoagulering, vil få lov til at bruge heparin eller LMWH, så længe PT/INR-kravene til egnethed er opfyldt. Samtidig antikoagulering med orale antikoagulationsmidler (f. warfarin, direkte trombin og faktor Xa-hæmmere) eller blodpladehæmmere (f. Clopidogrel) er ikke tilladt.
   6. Enzyminducerende antikonvulsiva: Patienter må ikke have modtaget enzyminducerende antikonvulsiva inden for 14 dage før indskrivningen (se bilag III for en liste over uacceptable enzyminducerende antikonvulsiva).
   7. QTc-midler: Patienter, der får lægemidler, der forlænger QTc, er ikke kvalificerede (se bilag IV for en liste over midler).
3. Patienter skal kunne sluge intakte tabletter. Patienter, der ikke kan sluge intakte tabletter, er ikke berettigede.
4. Patienter med aktiv blødning er ikke kvalificerede. Specifikt ingen klinisk signifikant GI-blødning, GI-perforation, intra-abdominal absces eller fistel i 6 måneder før tilmelding, ingen hæmoptyse eller andre tegn på lungeblødning i 3 måneder før tilmelding.
5. Patienter med tegn på en akut intrakraniel eller intratumoral blødning på CT eller MR er ikke berettigede (patienter med tegn på at løse blødninger vil være berettigede).
6. Større operation inden for 28 dage efter tilmelding. Fuldstændig sårheling fra større eller mindre operation skal være sket før tilmelding. Mindre operation (inklusive ukomplicerede tandudtrækninger) inden for 7 dage efter tilmelding. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere operation er ikke kvalificerede;
7. Samtidig ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk >95 % for alder, højde og køn (systolisk eller diastolisk) på trods af optimal antihypertensiv behandling inden for 7 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
8. Patienter med medicinske eller kirurgiske tilstande, der ville forstyrre gastrointestinal absorption af dette orale middel, er ikke kvalificerede.
9. Infektion: Patienter, der har en ukontrolleret infektion, er ikke berettigede.
10. Patienter, der tidligere har modtaget en solid organtransplantation, er ikke berettigede.
11. Patienter, som efter investigators mening muligvis ikke er i stand til at overholde undersøgelsens sikkerhedsovervågningskrav, er ikke kvalificerede.
12. Forsøgspersoner, der har fået cabozantinib eller har allergi over for cabozantinib, er udelukket. Forsøgspersoner, der tidligere har modtaget tyrosinkinasehæmmere, er tilladt.
13. Forsøgspersoner, der ikke har modtaget strålebehandling som en del af deres tidligere behandling, er udelukket.