Pilotstudie av Cabozantinib för återkommande eller progressiva tumörer i centrala nervsystemet hos barn

Inklusionskriterier

1. Ålder: Patienterna måste vara ≥2 år och ≤21 år gamla
2. Diagnos: Patienter med recidiverande eller refraktära tumörer i centrala nervsystemet. Patienterna måste ha haft histologisk verifiering av malignitet vid ursprunglig diagnos eller återfall. Metastaserande sjukdom i ryggraden eller primära tumörer i ryggraden är berättigade. Patienter kan vara i första, andra eller tredje skov. Försökspersoner med inneboende hjärnstamgliom kan vara berättigade med eller utan histologisk bekräftelse. Kontakta studieledaren innan du anmäler dig.
3. Sjukdomsstatus: Patienterna måste ha en mätbar sjukdom. Linjär förstärkning av leptomeningeal utan mätbar massa är utesluten.
4. Terapeutiska alternativ: Patientens nuvarande sjukdomstillstånd måste vara ett för vilket det inte finns någon accepterad standardterapi, ingen känd botande terapi eller terapi som har visat sig förlänga överlevnaden med en acceptabel livskvalitet. För patienter där operation är möjlig måste maximal kirurgisk resektion ha skett.
5. Prestationsnivå: Karnofsky ≥ 50 % för patienter > 16 år och Lansky ≥ 50 för patienter ≤ 16 år (se bilaga 1). Obs: Neurologiska brister hos patienter måste ha varit relativt stabila i minst 7 dagar före studieregistreringen. Patienter som inte kan gå på grund av förlamning, men som sitter i rullstol, kommer att betraktas som ambulerande i syfte att bedöma prestationspoängen.
6. Försökspersonerna måste ha en rimlig livslängd på minst 2 månader.

7. Tidigare terapi

   a. Patienterna måste ha återhämtat sig helt från de akuta toxiska effekterna av all tidigare kemoterapi mot cancer, dvs. Cytotoxisk kemoterapi (inklusive prövningsmedel) eller biologiska medel (t.ex. Cytokiner eller antikroppar): Minst 3 veckor efter sista dosen.

   ii. Nitrosoureas/mitomycin C: Minst 6 veckor från sista dosen. iii. XRT: Minst 14 dagar efter lokal palliativ XRT (liten hamn); Minst 150 dagar måste ha förflutit om tidigare TBI, kraniospinal XRT eller om ≥ 50 % strålning av bäckenet; Minst 42 dagar ska ha förflutit om annan betydande BM-strålning. t.ex. Stamcellsinfusion utan TBI: Inga tecken på aktiv transplantat vs. värdsjukdom och minst 56 dagar måste ha förflutit efter transplantation eller stamcellsinfusion.

8. Organfunktionskrav:

   a. Adekvat benmärgsfunktion definierad som: absolut antal neutrofiler (ANC ≥1000/mm3) i. Trombocytantal ≥ 100 000/mm3 (transfusionsoberoende, definierat som att inte ha fått blodplättstransfusioner under minst 7 dagar före inskrivning) ii. Patienter med benmärgsmetastaserande sjukdom kommer inte att vara berättigade. b. Adekvat njurfunktion definierad som: i. Kreatininclearance eller radioisotop GFR ≥ 70mL/min/1,73 m² eller ett serumkreatinin baserat på ålder/kön enligt följande:

   Ålder Maximal serumkreatinin (mg/dL) Man Kvinna 2 till < 6 år 0,8 0,8 6 till < 10 år 1 1 10 till < 13 år 1,2 1,2 13 till < 16 år 1,5 1,4

   ≥ 16 år 1,7 1,4 Tröskelvärdena för kreatinin i denna tabell härleddes från Schwartz formel för att uppskatta GFR (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) med användning av barnlängd och staturdata publicerade av CDC.

   ii. Urinprotein: ≤ 30 mg/dL vid urinanalys eller ≤ 1+ på oljesticka, om inte det kvantitativa proteinet är < 1000 mg i ett 24-timmars urinprov.

   c. Adekvat leverfunktion Definieras som:

   i. Bilirubin (summan av konjugerat + okonjugerat) ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN) för ålder ii. SGPT (ALT) ≤ 110 U/L. För syftet med denna studie är ULN för SGPT 45 U/L.

   iii. Serumalbumin ≥ 2,8 g/dL. d. Adekvat koagulationsstatus definierad som: PT och INR ≤ 1,5x ULN e. Adekvat pankreasfunktion definierad som: Serumamylas och lipas ≤ 1,5 x ULN f. Adekvat blodtryckskontroll definierad som: Ett blodtryck (BP) ≤ 95:e percentilen för ålder, längd och kön (Bilaga II) trots optimal antihypertensiv behandling inom 7 dagar efter den första dosen av studiebehandlingen. Observera att 3 serieblodtryck bör erhållas och medelvärde beräknas för att bestämma baslinjens BP.

   g. Centrala nervsystemets funktion definieras som: Patienter med krampanfall kan inkluderas om de får icke-enzyminducerande antikonvulsiva och välkontrollerade. Se bilaga III för en lista över rekommenderade icke-enzyminducerande antikonvulsiva medel.

   h. Adekvat hjärtfunktion definierad som: i. Ingen historia av medfödd QTc-syndrom, NYHA klass III eller IV kongestiv hjärtsvikt (CHF) ii. Inga kliniskt signifikanta hjärtarytmier, stroke eller hjärtinfarkt inom 6 månader före inskrivning iii. QTc

   ≤ 480 msek. Obs! Ett EKG måste utföras för att bedöma kvalificeringen. Om QTc är > 480 msek måste ytterligare två EKG utföras och medelvärdet av de tre EKG:n kommer att användas för att bestämma lämplighet. Patienter med grad 1 förlängd QTc (450-480 msek) vid tidpunkten för studieregistreringen bör om möjligt ha korrigerbara orsaker till förlängd QTc (dvs. elektrolyter, mediciner). Se bilaga IV för en lista över läkemedel som förlänger QTc.

9. Informerat samtycke: Alla patienter och/eller deras föräldrar eller juridiskt auktoriserade representanter måste underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Samtycke, när så är lämpligt, kommer att erhållas enligt institutionella riktlinjer.
10. Arkiverade tumörvävnadsobjektglas måste skickas eller tillgängliga, förutom för patienter med inneboende pontingliom som uppfyller resten av inklusionskriterierna.

Exklusions kriterier

1. Graviditet eller amning: Gravida eller ammande kvinnor kommer inte att delta i denna studie på grund av risker för foster- och teratogena biverkningar som setts i djur-/människastudier. Graviditetstest måste tas på flickor som är postmenarkala. Hanar eller kvinnor med reproduktionspotential får inte delta om de inte har gått med på att använda två metoder för preventivmedel - en medicinskt accepterad barriärmetod för preventivmetod (t.ex. manlig eller kvinnlig kondom) och en andra effektiv metod för preventivmedel - under protokollbehandling och i minst 4 månader efter den sista dosen av cabozantinib. Avhållsamhet är en acceptabel metod för preventivmedel.

2. Samtidig medicinering:

   1. Kortikosteroider: Patienter som får kortikosteroider som inte har tagit en stabil eller minskande dos av kortikosteroider i minst 7 dagar före inskrivningen är inte berättigade.
   2. Undersökningsläkemedel: Patienter som för närvarande får ett annat prövningsläkemedel är inte behöriga.
   3. Anticancermedel: patienter som för närvarande får andra anticancermedel är inte berättigade.
   4. CYP3A4 aktiva medel: Patienter får inte få någon av följande potenta CYP3A4-inducerare eller hämmare: erytromycin, klaritromycin, ketokonazol, azitromycin, itrakonazol, grapefruktjuice eller johannesört. En lista över andra kända CYP3A4-inducerare och -hämmare som bör avbrytas innan protokollbehandlingen påbörjas och som bör undvikas under studiebehandlingen om rimliga alternativ finns finns inkluderad i bilaga V.
   5. Patienter som får systemisk terapeutisk antikoagulationsbehandling är inte berättigade. Patienter som får profylaktisk systemisk antikoagulation kommer att tillåtas med heparin eller LMWH så länge som PT/INR-kraven är uppfyllda. Samtidig antikoagulering med orala antikoagulationer (t. warfarin, direkta trombin- och faktor Xa-hämmare) eller trombocythämmare (t.ex. Clopidogrel) är inte tillåtna.
   6. Enzyminducerande antiepileptika: Patienter får inte ha fått enzyminducerande antikonvulsiva medel inom 14 dagar före inskrivningen (se bilaga III för en lista över oacceptabla enzyminducerande antikonvulsiva medel).
   7. QTc-medel: Patienter som får läkemedel som förlänger QTc är inte kvalificerade (se bilaga IV för en lista över medel).
3. Patienter måste kunna svälja intakta tabletter. Patienter som inte kan svälja intakta tabletter är inte berättigade.
4. Patienter med aktiv blödning är inte berättigade. Specifikt ingen kliniskt signifikant GI-blödning, GI-perforation, intraabdominal abscess eller fistel under 6 månader före inskrivning, ingen hemoptys eller andra tecken på lungblödning under 3 månader före inskrivning.
5. Patienter med tecken på en akut intrakraniell eller intratumoral blödning på CT eller MRT är inte berättigade (patienter med bevis på att blödningen har löst sig kommer att vara berättigade).
6. Stor operation inom 28 dagar efter inskrivningen. Fullständig sårläkning från större eller mindre operation måste ha skett före inskrivningen. Mindre operation (inklusive okomplicerad tandutdragning) inom 7 dagar efter inskrivningen. Försökspersoner med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare operation är inte berättigade;
7. Samtidig okontrollerad hypertoni definieras som ihållande blodtryck >95 % för ålder, längd och kön (systolisk eller diastolisk) trots optimal antihypertensiv behandling inom 7 dagar efter den första dosen av studiebehandlingen.
8. Patienter med medicinska eller kirurgiska tillstånd som skulle störa gastrointestinal absorption av detta orala medel är inte berättigade.
9. Infektion: Patienter som har en okontrollerad infektion är inte behöriga.
10. Patienter som tidigare har fått en solid organtransplantation är inte berättigade.
11. Patienter som enligt utredaren kanske inte kan följa studiens säkerhetsövervakningskrav är inte berättigade.
12. Försökspersoner som har fått cabozantinib eller har allergi mot cabozantinib är uteslutna. Försökspersoner som tidigare har fått tyrosinkinashämmare är tillåtna.
13. Försökspersoner som inte har fått strålbehandling som en del av sin tidigare behandling är uteslutna.