Badanie pilotażowe kabozantynibu w leczeniu nawracających lub postępujących nowotworów ośrodkowego układu nerwowego u dzieci

Kryteria przyjęcia

1. Wiek: Pacjenci muszą mieć ≥2 lata i ≤21 lat
2. Diagnoza: Pacjenci z nawracającymi lub opornymi guzami ośrodkowego układu nerwowego. Pacjenci muszą mieć histologiczną weryfikację złośliwości w momencie pierwotnego rozpoznania lub nawrotu. Kwalifikują się choroby przerzutowe do kręgosłupa lub pierwotne guzy kręgosłupa. Pacjenci mogą być w pierwszym, drugim lub trzecim nawrocie. Pacjenci z wrodzonymi glejakami pnia mózgu mogą kwalifikować się z potwierdzeniem histologicznym lub bez niego. Prosimy o kontakt z katedrą przed zapisaniem się.
3. Status choroby: Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę. Liniowe wzmocnienie opon mózgowo-rdzeniowych bez mierzalnej masy jest wykluczone.
4. Możliwości terapeutyczne: Obecny stan chorobowy pacjenta musi być taki, dla którego nie ma zaakceptowanej standardowej terapii, żadnej znanej terapii leczniczej lub terapii, której udowodniono, że przedłuża przeżycie przy akceptowalnej jakości życia. W przypadku pacjentów, u których operacja jest możliwa, musi nastąpić maksymalna resekcja chirurgiczna.
5. Poziom wydajności: Karnofsky ≥ 50% dla pacjentów w wieku > 16 lat i Lansky ≥ 50 dla pacjentów w wieku ≤ 16 lat (patrz Załącznik 1). Uwaga: Deficyty neurologiczne u pacjentów musiały być stosunkowo stabilne przez co najmniej 7 dni przed włączeniem do badania. Pacjenci, którzy nie mogą chodzić z powodu paraliżu, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za pacjentów poruszających się w celu oceny sprawności.
6. Badani muszą mieć rozsądną oczekiwaną długość życia wynoszącą co najmniej 2 miesiące.

7. Wcześniejsza terapia

   A. Pacjenci muszą być w pełni wyleczeni z ostrych skutków toksycznych wszystkich wcześniejszych chemioterapii przeciwnowotworowych, tj. Chemioterapia cytotoksyczna (w tym środki badawcze) lub środki biologiczne (np. Cytokiny lub przeciwciała): Co najmniej 3 tygodnie po ostatniej dawce.

   II. Nitrosomoczniki/mitomycyna C: Co najmniej 6 tygodni od ostatniej dawki. iii. XRT: co najmniej 14 dni po miejscowym paliatywnym XRT (mały port); Musi upłynąć co najmniej 150 dni w przypadku wcześniejszego TBI, czaszkowo-rdzeniowego XRT lub ≥ 50% napromieniowania miednicy; Musiały upłynąć co najmniej 42 dni, jeśli inne znaczne promieniowanie BM. np. Infuzja komórek macierzystych bez TBI: Brak dowodów na aktywną chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi, a od przeszczepu lub infuzji komórek macierzystych musi upłynąć co najmniej 56 dni.

8. Wymagania dotyczące funkcji narządów:

   A. Odpowiednia czynność szpiku kostnego zdefiniowana jako: bezwzględna liczba neutrofili (ANC ≥1000/mm3) i. Liczba płytek krwi ≥ 100 000/ mm3 (niezależna od transfuzji, zdefiniowana jako brak transfuzji płytek krwi przez co najmniej 7 dni przed włączeniem do badania) ii. Pacjenci z przerzutami do szpiku kostnego nie będą się kwalifikować. B. Odpowiednia czynność nerek zdefiniowana jako: Klirens kreatyniny lub radioizotopowy GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 lub stężenie kreatyniny w surowicy na podstawie wieku/płci w następujący sposób:

   Wiek Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) Mężczyzna Kobieta 2 do < 6 lat 0,8 0,8 6 do < 10 lat 1 1 10 do < 13 lat 1,2 1,2 13 do < 16 lat 1,5 1,4

   ≥ 16 lat 1,7 1,4 Progowe wartości kreatyniny w tej tabeli wyprowadzono ze wzoru Schwartza do szacowania GFR (Schwartz i wsp. J. Peds, 106:522, 1985) z wykorzystaniem danych dotyczących długości i wzrostu dzieci opublikowanych przez CDC.

   II. Białko w moczu: ≤ 30 mg/dl w analizie moczu lub ≤ 1+ na wskaźniku paskowym, chyba że ilościowe stężenie białka wynosi < 1000 mg w 24-godzinnej próbce moczu.

   C. Odpowiednia czynność wątroby zdefiniowana jako:

   I. Bilirubina (suma skoniugowanej + nieskoniugowanej) ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) dla wieku ii. SGPT (ALT) ≤ 110 jedn./l. Na potrzeby tego badania ULN dla SGPT wynosi 45 U/L.

   iii. Albumina w surowicy ≥ 2,8 g/dl. D. Odpowiedni stan krzepnięcia określony jako: PT i INR ≤ 1,5x GGN e. Odpowiednia czynność trzustki zdefiniowana jako: aktywność amylazy i lipazy w surowicy ≤ 1,5 x GGN f. Odpowiednia kontrola ciśnienia krwi zdefiniowana jako: Ciśnienie krwi (BP) ≤ 95 percentyla dla wieku, wzrostu i płci (Załącznik II) pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego w ciągu 7 dni od pierwszej dawki badanego leku. Należy pamiętać, że należy uzyskać 3 serie pomiarów ciśnienia krwi i uśrednić je, aby określić podstawowe ciśnienie krwi.

   G. Czynność ośrodkowego układu nerwowego zdefiniowana jako: Pacjenci z zaburzeniami napadowymi mogą być włączeni do badania, jeśli otrzymują leki przeciwdrgawkowe nieindukujące enzymów i są dobrze kontrolowani. Lista zalecanych leków przeciwdrgawkowych nieindukujących enzymów znajduje się w Załączniku III.

   H. Odpowiednia czynność serca zdefiniowana jako: Brak historii wrodzonego zespołu QTc, zastoinowej niewydolności serca (CHF) klasy NYHA III lub IV ii. Brak istotnych klinicznie zaburzeń rytmu serca, udaru mózgu lub zawału mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania iii. QTc

   ≤ 480 ms. Uwaga: W celu określenia uprawnień należy wykonać jedno EKG. Jeśli QTc wynosi > 480 ms, należy wykonać dwa dodatkowe EKG, a średnia z trzech EKG zostanie wykorzystana do określenia uprawnień. Pacjenci z wydłużeniem odstępu QTc stopnia 1. (450-480 ms) w chwili włączenia do badania powinni mieć w miarę możliwości wyeliminowane przyczyny wydłużenia odstępu QTc (tj. elektrolity, leki). Lista leków wydłużających odstęp QTc znajduje się w Załączniku IV.

9. Świadoma zgoda: Wszyscy pacjenci i/lub ich rodzice lub prawnie upoważnieni przedstawiciele muszą podpisać pisemną świadomą zgodę. W stosownych przypadkach zgoda zostanie uzyskana zgodnie z wytycznymi instytucji.
10. Należy przesłać lub udostępnić archiwalne preparaty tkanki guza, z wyjątkiem pacjentów z glejakiem mostu, spełniających pozostałe kryteria włączenia.

Kryteria wyłączenia

1. Ciąża lub karmienie piersią: Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie zostaną włączone do tego badania ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u płodu i teratogennych, obserwowanych w badaniach na zwierzętach/ludziach. U dziewcząt po menarchii należy wykonać testy ciążowe. Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym nie mogą brać udziału, chyba że zgodzili się na stosowanie dwóch metod antykoncepcji – medycznie akceptowanej barierowej metody antykoncepcji (np. przez co najmniej 4 miesiące po ostatniej dawce kabozantynibu. Abstynencja jest akceptowalną metodą kontroli urodzeń.

2. Leki towarzyszące:

   1. Kortykosteroidy: Pacjenci otrzymujący kortykosteroidy, którzy nie przyjmowali kortykosteroidów w stałej lub zmniejszającej się dawce przez co najmniej 7 dni przed włączeniem do badania, nie kwalifikują się.
   2. Badane leki: Pacjenci, którzy obecnie otrzymują inny badany lek, nie kwalifikują się.
   3. Leki przeciwnowotworowe: pacjenci, którzy obecnie otrzymują inne leki przeciwnowotworowe, nie kwalifikują się.
   4. Substancje czynne CYP3A4: Pacjenci nie mogą otrzymywać żadnego z następujących silnych induktorów lub inhibitorów CYP3A4: erytromycyna, klarytromycyna, ketokonazol, azytromycyna, itrakonazol, sok grejpfrutowy lub ziele dziurawca. Lista innych znanych induktorów i inhibitorów CYP3A4, których należy odstawić przed rozpoczęciem leczenia zgodnego z protokołem i których należy unikać podczas badania, jeśli istnieją rozsądne alternatywy, znajduje się w załączniku V.
   5. Pacjenci, którzy otrzymują ogólnoustrojowe leczenie przeciwzakrzepowe, nie kwalifikują się. Pacjenci otrzymujący profilaktyczne ogólnoustrojowe leczenie przeciwzakrzepowe będą mogli przyjmować heparynę lub LMWH, o ile spełnione zostaną wymagania dotyczące PT/INR. Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (np. warfaryna, bezpośrednie inhibitory trombiny i czynnika Xa) lub inhibitory płytek krwi (np. klopidogrelu) nie są dozwolone.
   6. Leki przeciwdrgawkowe indukujące enzymy: Pacjenci nie mogli otrzymywać leków przeciwdrgawkowych indukujących enzymy w ciągu 14 dni przed włączeniem (lista niedopuszczalnych leków przeciwdrgawkowych indukujących enzymy znajduje się w Załączniku III).
   7. Leki QTc: Pacjenci otrzymujący leki wydłużające odstęp QTc nie kwalifikują się (lista leków znajduje się w Załączniku IV).
3. Pacjenci muszą być w stanie połykać nienaruszone tabletki. Pacjenci, którzy nie mogą połykać nienaruszonych tabletek, nie kwalifikują się.
4. Pacjenci z aktywnym krwawieniem nie kwalifikują się. W szczególności brak klinicznie istotnego krwawienia z przewodu pokarmowego, perforacji przewodu pokarmowego, ropnia lub przetoki w jamie brzusznej przez 6 miesięcy przed włączeniem, brak krwioplucia lub innych objawów krwotoku płucnego przez 3 miesiące przed włączeniem.
5. Pacjenci z objawami ostrego krwotoku wewnątrzczaszkowego lub guza w badaniu CT lub MRI nie kwalifikują się (pacjenci z objawami ustąpienia krwotoku będą kwalifikowani).
6. Poważna operacja w ciągu 28 dni od rejestracji. Całkowite wygojenie rany po większym lub mniejszym zabiegu chirurgicznym musiało nastąpić przed włączeniem do badania. Drobne zabiegi chirurgiczne (w tym nieskomplikowane ekstrakcje zębów) w ciągu 7 dni od zapisania. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami po wcześniejszej operacji nie kwalifikują się;
7. Współistniejące niekontrolowane nadciśnienie tętnicze definiowane jako utrzymujące się ciśnienie krwi >95% dla wieku, wzrostu i płci (skurczowe lub rozkurczowe) pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki badanego leku.
8. Pacjenci z jakimikolwiek schorzeniami lub schorzeniami chirurgicznymi, które mogłyby zakłócać wchłanianie tego środka doustnego w przewodzie pokarmowym, nie kwalifikują się.
9. Zakażenie: Pacjenci z niekontrolowaną infekcją nie kwalifikują się.
10. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej przeszczep narządu miąższowego, nie kwalifikują się.
11. Pacjenci, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wymagań dotyczących monitorowania bezpieczeństwa badania, nie kwalifikują się.
12. Pacjenci, którzy otrzymali kabozantynib lub mają alergię na kabozantynib, są wykluczeni. Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali inhibitory kinazy tyrozynowej, są dopuszczeni.
13. Pacjenci, którzy nie otrzymali radioterapii w ramach wcześniejszego leczenia, są wykluczeni.