Пилотное исследование кабозантиниба при рецидивирующих или прогрессирующих опухолях центральной нервной системы у детей

Критерии включения

1. Возраст: пациенты должны быть в возрасте ≥2 лет и ≤21 года.
2. Диагноз: Пациенты с рецидивирующими или рефрактерными опухолями центральной нервной системы. Пациенты должны иметь гистологическую верификацию злокачественности при первоначальном диагнозе или рецидиве. Метастатическое заболевание позвоночника или первичные опухоли в позвоночнике подходят. У пациентов может быть первый, второй или третий рецидив. Субъекты с внутренними глиомами ствола головного мозга могут иметь право на участие с гистологическим подтверждением или без него. Пожалуйста, свяжитесь с кафедрой до зачисления.
3. Статус заболевания: у пациентов должно быть измеримое заболевание. Исключается линейное усиление лептоменингеальной области без поддающейся измерению массы.
4. Терапевтические возможности: Текущее болезненное состояние пациента должно быть таким, для которого не существует общепринятой стандартной терапии, известной лечебной терапии или терапии, которая, как доказано, продлевает выживаемость с приемлемым качеством жизни. Для пациентов, у которых возможно хирургическое вмешательство, должна быть выполнена максимальная хирургическая резекция.
5. Уровень эффективности: Карновский ≥ 50 % для пациентов старше 16 лет и Лански ≥ 50 для пациентов ≤ 16 лет (см. Приложение 1). Примечание. Неврологический дефицит у пациентов должен быть относительно стабильным в течение как минимум 7 дней до включения в исследование. Пациенты, которые не могут ходить из-за паралича, но находятся в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для целей оценки показателей работоспособности.
6. Субъекты должны иметь разумную ожидаемую продолжительность жизни не менее 2 месяцев.

7. Предшествующая терапия

   а. Пациенты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей противораковой химиотерапии, т.е. Цитотоксическая химиотерапия (включая исследуемые агенты) или биологические агенты (например, Цитокины или антитела): по крайней мере, через 3 недели после последней дозы.

   II. Нитромочевина/митомицин С: не менее 6 недель с момента последней дозы. III. XRT: не менее 14 дней после местной паллиативной XRT (малый порт); Должно пройти не менее 150 дней, если предшествующая ЧМТ, краниоспинальная XRT или если ≥ 50% облучения таза; По крайней мере, 42 дня должны пройти, если другое существенное излучение БМ. например Инфузия стволовых клеток без ЧМТ: Нет признаков активной реакции «трансплантат против хозяина» и должно пройти не менее 56 дней после трансплантации или инфузии стволовых клеток.

8. Требования к функциям органов:

   а. Адекватная функция костного мозга определяется как: абсолютное количество нейтрофилов (ANC ≥1000/мм3) i. Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм3 (независимо от переливания крови, определяется как отсутствие переливаний тромбоцитов в течение как минимум 7 дней до включения в исследование) ii. Пациенты с метастатическим поражением костного мозга не имеют права на участие. б. Адекватная функция почек определяется как: i. Клиренс креатинина или радиоизотопная СКФ ≥ 70 мл/мин/1,73 м² или креатинин сыворотки в зависимости от возраста/пола:

   Возраст Максимальный сывороточный креатинин (мг/дл) Мужчины Женщины от 2 до < 6 лет 0,8 0,8 от 6 до < 10 лет 1 1 от 10 до < 13 лет 1,2 1,2 от 13 до < 16 лет 1,5 1,4

   ≥ 16 лет 1,7 1,4 Пороговые значения креатинина в этой таблице были получены по формуле Шварца для оценки СКФ (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) с использованием данных о росте и росте детей, опубликованных CDC.

   II. Белок в моче: ≤ 30 мг/дл в анализе мочи или ≤ 1+ по тест-полоске, за исключением случаев, когда количественное содержание белка < 1000 мг в 24-часовой пробе мочи.

   в. Адекватная функция печени определяется как:

   я. Билирубин (сумма конъюгированного + неконъюгированного) ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) для возраста ii. СГПТ (АЛТ) ≤ 110 ЕД/л. Для целей данного исследования ВГН для SGPT составляет 45 ЕД/л.

   III. Сывороточный альбумин ≥ 2,8 г/дл. д. Адекватный статус коагуляции определяется как: ПВ и МНО ≤ 1,5x ВГН e. Адекватная функция поджелудочной железы определяется как: уровень амилазы и липазы в сыворотке ≤ 1,5 x ВГН f. Адекватный контроль артериального давления определяется как: Артериальное давление (АД) ≤ 95-го процентиля для возраста, роста и пола (Приложение II), несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение в течение 7 дней после первой дозы исследуемого препарата. Обратите внимание, что для определения исходного АД необходимо получить и усреднить 3 серийных измерения артериального давления.

   г. Функция центральной нервной системы определяется как: пациенты с судорожным расстройством могут быть включены в исследование, если они получают противосудорожные препараты, не вызывающие ферментов, и хорошо контролируются. См. Приложение III для списка рекомендуемых противосудорожных препаратов, не вызывающих ферментов.

   час Адекватная сердечная функция определяется как: i. Отсутствие врожденного синдрома QTc в анамнезе, застойной сердечной недостаточности III или IV класса по NYHA (ЗСН) ii. Отсутствие клинически значимых сердечных аритмий, инсульта или инфаркта миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование iii. QTc

   ≤ 480 мс. Примечание. Для определения соответствия требованиям необходимо выполнить одну ЭКГ. Если QTc > 480 мс, необходимо выполнить две дополнительные ЭКГ, и для определения приемлемости будет использоваться среднее значение трех ЭКГ. Пациенты с удлинением интервала QTc 1-й степени (450–480 мс) на момент включения в исследование должны, по возможности, устранять причины удлинения интервала QTc (т. электролиты, лекарства). См. в Приложении IV список препаратов, удлиняющих интервал QTc.

9. Информированное согласие: все пациенты и/или их родители или законные представители должны подписать письменное информированное согласие. Согласие, когда это уместно, будет получено в соответствии с руководящими принципами учреждения.
10. Архивные слайды опухолевой ткани должны быть отправлены или доступны, за исключением пациентов с внутренней глиомой моста, отвечающих остальным критериям включения.

Критерий исключения

1. Беременность или кормление грудью: Беременные или кормящие грудью женщины не будут включены в это исследование из-за риска нежелательных явлений у плода и тератогенных факторов, наблюдаемых в исследованиях на животных/человеке. Тесты на беременность должны быть получены у девочек в постменархальном периоде. Мужчины или женщины репродуктивного возраста не могут участвовать, если они не согласились использовать два метода контроля над рождаемостью — принятый с медицинской точки зрения барьерный метод контрацепции (например, мужской или женский презерватив) и второй эффективный метод контроля над рождаемостью — во время протокольной терапии и в течение как минимум 4 месяцев после приема последней дозы кабозантиниба. Воздержание является приемлемым методом контроля над рождаемостью.

2. Сопутствующие лекарства:

   1. Кортикостероиды: пациенты, получающие кортикостероиды, которые не принимали стабильную или снижающуюся дозу кортикостероидов в течение как минимум 7 дней до включения, не имеют права.
   2. Исследуемые препараты: пациенты, которые в настоящее время получают другой исследуемый препарат, не имеют права.
   3. Противораковые средства: пациенты, которые в настоящее время получают другие противораковые средства, не имеют права.
   4. Активные вещества CYP3A4: пациенты не должны получать какие-либо из следующих мощных индукторов или ингибиторов CYP3A4: эритромицин, кларитромицин, кетоконазол, азитромицин, итраконазол, грейпфрутовый сок или зверобой. Список других известных индукторов и ингибиторов CYP3A4, прием которых следует прекратить до начала протокольной терапии и которых следует избегать во время исследуемой терапии, если существуют разумные альтернативы, включен в Приложение V.
   5. Пациенты, получающие системное терапевтическое лечение антикоагулянтами, не подходят. Пациентам, получающим профилактическую системную антикоагулянтную терапию, будет разрешено назначение гепарина или НМГ при условии соблюдения требований приемлемости по протромбиновому времени/МНО. Сопутствующая антикоагулянтная терапия пероральными антикоагулянтами (например, варфарин, прямые ингибиторы тромбина и фактора Ха) или ингибиторы тромбоцитов (например, клопидогрель) не допускаются.
   6. Противосудорожные препараты, индуцирующие ферменты: пациенты не должны были получать противосудорожные препараты, индуцирующие ферменты, в течение 14 дней до включения в исследование (см. Приложение III, где приведен список неприемлемых противосудорожных препаратов, индуцирующих ферменты).
   7. Агенты QTc: пациенты, получающие препараты, удлиняющие интервал QTc, не соответствуют требованиям (см. Приложение IV для списка агентов).
3. Пациенты должны иметь возможность проглатывать неповрежденные таблетки. Пациенты, которые не могут глотать целые таблетки, не имеют права.
4. Пациенты с активным кровотечением не подходят. В частности, отсутствие клинически значимого желудочно-кишечного кровотечения, перфорации желудочно-кишечного тракта, внутрибрюшного абсцесса или свища в течение 6 месяцев до включения в исследование, отсутствие кровохарканья или других признаков легочного кровотечения в течение 3 месяцев до включения в исследование.
5. Пациенты с признаками острого внутричерепного или внутриопухолевого кровоизлияния на КТ или МРТ не подходят (пациенты с признаками разрешения кровоизлияния будут иметь право).
6. Серьезная операция в течение 28 дней после регистрации. Полное заживление ран после больших или малых хирургических вмешательств должно произойти до включения в исследование. Малая хирургия (включая неосложненное удаление зубов) в течение 7 дней после зачисления. Субъекты с клинически значимыми продолжающимися осложнениями от предшествующей операции не подходят;
7. Сопутствующая неконтролируемая гипертензия определяется как устойчивое артериальное давление> 95% для возраста, роста и пола (систолическое или диастолическое), несмотря на оптимальную антигипертензивную терапию в течение 7 дней после приема первой дозы исследуемого препарата.
8. Пациенты с любыми медицинскими или хирургическими заболеваниями, которые могут препятствовать всасыванию этого перорального агента в желудочно-кишечном тракте, не имеют права.
9. Инфекция: пациенты с неконтролируемой инфекцией не имеют права.
10. Пациенты, перенесшие ранее трансплантацию паренхиматозных органов, не имеют права.
11. Пациенты, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать требования мониторинга безопасности исследования, не имеют права на участие.
12. Субъекты, которые получали кабозантиниб или имеют аллергию на кабозантиниб, исключаются. Допускаются субъекты, ранее получавшие ингибиторы тирозинкиназы.
13. Субъекты, которые не получали лучевую терапию в рамках предшествующего лечения, исключаются.