Estudo Piloto de Cabozantinibe para Tumores Recorrentes ou Progressivos do Sistema Nervoso Central em Crianças

Critério de inclusão

1. Idade: os pacientes devem ter ≥2 anos e ≤21 anos de idade
2. Diagnóstico: Pacientes com tumores do sistema nervoso central recidivantes ou refratários. Os pacientes devem ter tido verificação histológica de malignidade no diagnóstico original ou recidiva. Doença metastática para a coluna ou tumores primários na coluna são elegíveis. Os pacientes podem estar na primeira, segunda ou terceira recaída. Indivíduos com gliomas intrínsecos do tronco cerebral podem ser elegíveis com ou sem confirmação histológica. Entre em contato com a cadeira de estudo antes da inscrição.
3. Status da doença: os pacientes devem ter uma doença mensurável. O realce linear da leptomeníngea sem massa mensurável é excluído.
4. Opções terapêuticas: O estado atual da doença do paciente deve ser aquele para o qual não há terapia padrão aceita, nenhuma terapia curativa conhecida ou terapia comprovada para prolongar a sobrevida com uma qualidade de vida aceitável. Para pacientes nos quais a cirurgia é viável, a ressecção cirúrgica máxima deve ter ocorrido.
5. Nível de desempenho: Karnofsky ≥ 50% para pacientes > 16 anos de idade e Lansky ≥ 50 para pacientes ≤ 16 anos de idade (consulte o Apêndice 1). Nota: Déficits neurológicos em pacientes devem ter estado relativamente estáveis ​​por pelo menos 7 dias antes da inscrição no estudo. Os pacientes que não conseguem deambular devido à paralisia, mas que estão em cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho.
6. Os indivíduos devem ter uma expectativa de vida razoável de pelo menos 2 meses.

7. Terapia Prévia

   a. Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as quimioterapias anticâncer anteriores i. Quimioterapia citotóxica (incluindo agentes experimentais) ou agentes biológicos (ex. Citocinas ou anticorpos): Pelo menos 3 semanas após a última dose.

   ii. Nitrosureias/mitomicina C: Pelo menos 6 semanas após a última dose. iii. XRT: Pelo menos 14 dias após XRT local paliativo (pequena porta); Pelo menos 150 dias devem ter se passado se TCE prévio, XRT cranioespinhal ou se ≥ 50% de radiação da pelve; Pelo menos 42 dias devem ter decorrido se houver outra radiação substancial da BM. por exemplo. Infusão de células-tronco sem TBI: Nenhuma evidência de enxerto ativo contra doença do hospedeiro e pelo menos 56 dias devem ter decorrido após o transplante ou infusão de células-tronco.

8. Requisitos de função do órgão:

   a. Função adequada da medula óssea definida como: contagem absoluta de neutrófilos (ANC ≥1000/mm3) i. Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm3 (independente de transfusão, definida como não receber transfusões de plaquetas por pelo menos 7 dias antes da inscrição) ii. Pacientes com doença metastática da medula óssea não serão elegíveis. b. Função renal adequada definida como: i. Depuração de creatinina ou radioisótopo GFR ≥ 70mL/min/1,73 m² ou uma creatinina sérica com base na idade/sexo como segue:

   Idade Máxima Creatinina sérica (mg/dL) Masculino Feminino 2 a < 6 anos 0,8 0,8 6 a < 10 anos 1 1 10 a < 13 anos 1,2 1,2 13 a < 16 anos 1,5 1,4

   ≥ 16 anos 1,7 1,4 Os valores limiares de creatinina nesta tabela foram derivados da fórmula de Schwartz para estimar a TFG (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) utilizando dados de comprimento e estatura de crianças publicados pelo CDC.

   ii. Proteína na urina: ≤ 30 mg/dL no exame de urina ou ≤ 1+ na vareta, a menos que a proteína quantitativa seja < 1000 mg em uma amostra de urina de 24 horas.

   c. Função hepática adequada definida como:

   eu. Bilirrubina (soma de conjugados + não conjugados) ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) para a idade ii. SGPT (ALT) ≤ 110 U/L. Para o propósito deste estudo, o LSN para SGPT é de 45 U/L.

   iii. Albumina sérica ≥ 2,8 g/dL. d. Estado de coagulação adequado definido como: PT e INR ≤ 1,5x LSN e. Função pancreática adequada definida como: Amilase e lipase séricas ≤ 1,5 x LSN f. Controle adequado da pressão arterial definido como: Uma pressão arterial (PA) ≤ percentil 95 para idade, altura e sexo (Apêndice II) apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal dentro de 7 dias da primeira dose do tratamento do estudo. Observe que 3 séries de pressões sanguíneas devem ser obtidas e calculadas para determinar a PA basal.

   g. Função do sistema nervoso central definida como: Pacientes com distúrbios convulsivos podem ser inscritos se estiverem recebendo anticonvulsivantes não indutores enzimáticos e bem controlados. Consulte o Apêndice III para obter uma lista de anticonvulsivantes não indutores enzimáticos recomendados.

   h. Função cardíaca adequada definida como: i. Sem história de síndrome QTc congênita, insuficiência cardíaca congestiva (CHF) Classe III ou IV da NYHA ii. Sem arritmias cardíacas clinicamente significativas, acidente vascular cerebral ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inscrição iii. QTc

   ≤ 480 mseg. Observação: Um ECG deve ser realizado para determinar a elegibilidade. Se o QTc for > 480 ms, dois ECGs adicionais devem ser realizados e a média dos três ECGs será usada para determinar a elegibilidade. Pacientes com QTc prolongado de Grau 1 (450-480 mseg) no momento da inscrição no estudo devem ter causas corrigíveis de QTc prolongado abordadas, se possível (ou seja, eletrólitos, medicamentos). Consulte o Apêndice IV para obter uma lista de medicamentos que prolongam o intervalo QTc.

9. Consentimento informado: Todos os pacientes e/ou seus pais ou representantes legalmente autorizados devem assinar um consentimento informado por escrito. O consentimento, quando for o caso, será obtido de acordo com as diretrizes institucionais.
10. Lâminas de tecido tumoral de arquivo devem ser enviadas ou disponibilizadas, exceto para pacientes com glioma pontino intrínseco que atendam ao restante dos critérios de inclusão.

Critério de exclusão

1. Gravidez ou amamentação: mulheres grávidas ou lactantes não serão incluídas neste estudo devido aos riscos de eventos adversos fetais e teratogênicos, conforme observado em estudos com animais/humanos. Testes de gravidez devem ser obtidos em meninas pós-menarcas. Homens ou mulheres com potencial reprodutivo não podem participar, a menos que tenham concordado em usar dois métodos de controle de natalidade - um método contraceptivo de barreira clinicamente aceito (por exemplo, preservativo masculino ou feminino) e um segundo método eficaz de controle de natalidade - durante a terapia de protocolo e por pelo menos 4 meses após a última dose de cabozantinibe. A abstinência é um método aceitável de controle de natalidade.

2. Medicamentos concomitantes:

   1. Corticosteróides: Os pacientes que recebem corticosteróides que não receberam uma dose estável ou decrescente de corticosteróide por pelo menos 7 dias antes da inscrição não são elegíveis.
   2. Medicamentos em investigação: os pacientes que estão atualmente recebendo outro medicamento em investigação não são elegíveis.
   3. Agentes anticancerígenos: os pacientes que estão atualmente recebendo outros agentes anticancerígenos não são elegíveis.
   4. Agentes ativos do CYP3A4: Os pacientes não devem estar recebendo nenhum dos seguintes indutores ou inibidores potentes do CYP3A4: eritromicina, claritromicina, cetoconazol, azitromicina, itraconazol, suco de toranja ou erva de São João. Uma lista de outros indutores e inibidores do CYP3A4 conhecidos que devem ser descontinuados antes do início da terapia de protocolo e devem ser evitados durante a terapia do estudo se existirem alternativas razoáveis ​​está incluída no Apêndice V.
   5. Os pacientes que estão recebendo tratamento terapêutico sistêmico com anticoagulação não são elegíveis. Os pacientes que recebem anticoagulação sistêmica profilática serão autorizados com heparina ou HBPM, desde que os requisitos de elegibilidade para PT/INR sejam atendidos. Anticoagulação concomitante com anticoagulantes orais (p. varfarina, trombina direta e inibidores do fator Xa) ou inibidores de plaquetas (ex. Clopidogrel) não são permitidos.
   6. Anticonvulsivantes indutores enzimáticos: Os pacientes não devem ter recebido anticonvulsivantes indutores enzimáticos nos 14 dias anteriores à inscrição (consulte o Apêndice III para obter uma lista de anticonvulsivantes indutores enzimáticos inaceitáveis).
   7. Agentes QTc: Os pacientes que estão recebendo medicamentos que prolongam o QTc não são elegíveis (consulte o Apêndice IV para obter uma lista de agentes).
3. Os pacientes devem ser capazes de engolir os comprimidos intactos. Pacientes que não conseguem engolir comprimidos intactos não são elegíveis.
4. Pacientes com sangramento ativo não são elegíveis. Especificamente, sem sangramento GI clinicamente significativo, perfuração GI, abscesso intra-abdominal ou fístula por 6 meses antes da inscrição, sem hemoptise ou outros sinais de hemorragia pulmonar por 3 meses antes da inscrição.
5. Pacientes com evidência de hemorragia intracraniana ou intratumoral aguda na TC ou RM não são elegíveis (pacientes com evidência de resolução da hemorragia serão elegíveis).
6. Cirurgia de grande porte dentro de 28 dias após a inscrição. A cicatrização completa da ferida de uma cirurgia grande ou pequena deve ter ocorrido antes da inscrição. Pequenas cirurgias (incluindo extrações dentárias não complicadas) dentro de 7 dias após a inscrição. Indivíduos com complicações clinicamente relevantes decorrentes de cirurgias anteriores não são elegíveis;
7. Hipertensão não controlada concomitante definida como pressão arterial sustentada > 95% para idade, altura e sexo (sistólica ou diastólica), apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal dentro de 7 dias da primeira dose do tratamento do estudo.
8. Pacientes com quaisquer condições médicas ou cirúrgicas que interfiram na absorção gastrointestinal deste agente oral não são elegíveis.
9. Infecção: Pacientes com infecção não controlada não são elegíveis.
10. Os pacientes que receberam um transplante de órgão sólido anterior não são elegíveis.
11. Os pacientes que, na opinião do investigador, não forem capazes de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo não são elegíveis.
12. Indivíduos que receberam cabozantinibe ou têm alergia a cabozantinibe são excluídos. Indivíduos que receberam anteriormente inibidores de tirosina quinase são permitidos.
13. Indivíduos que não receberam terapia de radiação como parte de seu tratamento anterior são excluídos.