Pilotstudie av Cabozantinib for tilbakevendende eller progressive svulster i sentralnervesystemet hos barn

Inklusjonskriterier

1. Alder: Pasienter må være ≥2 år og ≤21 år
2. Diagnose: Pasienter med residiverende eller refraktære svulster i sentralnervesystemet. Pasienter må ha hatt histologisk verifisering av malignitet ved opprinnelig diagnose eller tilbakefall. Metastatisk sykdom i ryggraden eller primære svulster i ryggraden er kvalifisert. Pasienter kan være i første, andre eller tredje tilbakefall. Personer med iboende hjernestammegliomer kan være aktuelle med eller uten histologisk bekreftelse. Ta kontakt med studieleder før påmelding.
3. Sykdomsstatus: Pasienter må ha målbar sykdom. Lineær forsterkning av leptomeningeal uten målbar masse er ekskludert.
4. Terapeutiske alternativer: Pasientens nåværende sykdomstilstand må være en tilstand som det ikke finnes noen akseptert standardbehandling for, ingen kjent kurativ terapi eller terapi som har vist seg å forlenge overlevelsen med en akseptabel livskvalitet. For pasienter hvor kirurgi er mulig, må maksimal kirurgisk reseksjon ha funnet sted.
5. Ytelsesnivå: Karnofsky ≥ 50 % for pasienter > 16 år og Lansky ≥ 50 for pasienter ≤ 16 år (se vedlegg 1). Merk: Nevrologiske mangler hos pasienter må ha vært relativt stabile i minst 7 dager før studieregistrering. Pasienter som ikke er i stand til å gå på grunn av lammelser, men som sitter i rullestol, vil bli ansett som ambulerende for å vurdere prestasjonsskåren.
6. Forsøkspersonene må ha en rimelig forventet levetid på minst 2 måneder.

7. Tidligere terapi

   en. Pasienter må ha kommet seg fullstendig etter de akutte toksiske effektene av all tidligere kjemoterapi mot kreft, dvs. Cytotoksisk kjemoterapi (inkludert undersøkelsesmidler) eller biologiske midler (f. Cytokiner eller antistoffer): Minst 3 uker etter siste dose.

   ii. Nitrosourea/mitomycin C: Minst 6 uker fra siste dose. iii. XRT: Minst 14 dager etter lokal palliativ XRT (liten port); Minst 150 dager må ha gått hvis tidligere TBI, kraniospinal XRT eller hvis ≥ 50 % stråling av bekkenet; Det må ha gått minst 42 dager dersom annen betydelig BM-stråling. f.eks. Stamcelleinfusjon uten TBI: Ingen tegn på aktiv graft vs. vertssykdom og minst 56 dager må ha gått etter transplantasjon eller stamcelleinfusjon.

8. Krav til organfunksjon:

   en. Tilstrekkelig benmargsfunksjon definert som: absolutt nøytrofiltall (ANC ≥1000/mm3) i. Blodplateantall ≥ 100 000/mm3 (transfusjonsuavhengig, definert som å ikke motta blodplatetransfusjoner i minst 7 dager før innmelding) ii. Pasienter med benmargsmetastatisk sykdom vil ikke være kvalifisert. b. Tilstrekkelig nyrefunksjon definert som: i. Kreatininclearance eller radioisotop GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m² eller serumkreatinin basert på alder/kjønn som følger:

   Alder Maksimal serumkreatinin (mg/dL) Mann Kvinne 2 til < 6 år 0,8 0,8 6 til < 10 år 1 1 10 til < 13 år 1,2 1,2 13 til < 16 år 1,5 1,4

   ≥ 16 år 1,7 1,4 Kreatinin-terskelverdiene i denne tabellen ble utledet fra Schwartz-formelen for å estimere GFR (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) ved bruk av barnelengde og staturdata publisert av CDC.

   ii. Urinprotein: ≤ 30 mg/dL i urinanalyse eller ≤ 1+ på peilepinne, med mindre kvantitativt protein er < 1000 mg i en 24 timers urinprøve.

   c. Tilstrekkelig leverfunksjon Definert som:

   Jeg. Bilirubin (summen av konjugert + ukonjugert) ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN) for alder ii. SGPT (ALT) ≤ 110 U/L. For formålet med denne studien er ULN for SGPT 45 U/L.

   iii. Serumalbumin ≥ 2,8 g/dL. d. Tilstrekkelig koagulasjonsstatus definert som: PT og INR ≤ 1,5x ULN e. Tilstrekkelig bukspyttkjertelfunksjon definert som: Serumamylase og lipase ≤ 1,5 x ULN f. Adekvat blodtrykkskontroll definert som: Et blodtrykk (BP) ≤ 95. persentilen for alder, høyde og kjønn (vedlegg II) til tross for optimal antihypertensiv behandling innen 7 dager etter første dose av studiebehandlingen. Vær oppmerksom på at 3 serieblodtrykk bør oppnås og gjennomsnittsberegnes for å bestemme baseline BP.

   g. Sentralnervesystemfunksjon definert som: Pasienter med anfallsforstyrrelse kan bli registrert dersom de får ikke-enzym-induserende antikonvulsiva og godt kontrollert. Se vedlegg III for en liste over anbefalte ikke-enzyminduserende antikonvulsiva.

   h. Tilstrekkelig hjertefunksjon definert som: i. Ingen historie med medfødt QTc-syndrom, NYHA klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt (CHF) ii. Ingen klinisk signifikante hjertearytmier, hjerneslag eller hjerteinfarkt innen 6 måneder før innmelding iii. QTc

   ≤ 480 msek. Merk: Ett EKG må utføres for å fastslå kvalifisering. Hvis QTc er > 480 msek, må to ekstra EKGer utføres, og gjennomsnittet av de tre EKGene vil bli brukt for å bestemme kvalifisering. Pasienter med grad 1 forlenget QTc (450-480 msek) på tidspunktet for studieregistrering bør om mulig ha korrigerbare årsaker til forlenget QTc (dvs. elektrolytter, medisiner). Se vedlegg IV for en liste over legemidler som forlenger QTc.

9. Informert samtykke: Alle pasienter og/eller deres foreldre eller lovlig autoriserte representanter må signere et skriftlig informert samtykke. Samtykke, når det er hensiktsmessig, vil innhentes i henhold til institusjonelle retningslinjer.
10. Arkivert tumorvevsglass må sendes eller tilgjengelig, bortsett fra pasienter med iboende pontine gliom som oppfyller resten av inklusjonskriteriene.

Eksklusjonskriterier

1. Graviditet eller amming: Gravide eller ammende kvinner vil ikke delta i denne studien på grunn av risiko for føtale og teratogene bivirkninger som sett i dyre-/menneskestudier. Graviditetstester må tas hos jenter som er postmenarkale. Menn eller kvinner med reproduktivt potensial kan ikke delta med mindre de har blitt enige om å bruke to metoder for prevensjon - en medisinsk akseptert barrieremetode for prevensjonsmetode (f.eks. mannlig eller kvinnelig kondom) og en annen effektiv prevensjonsmetode - under protokollbehandling og i minst 4 måneder etter siste dose av cabozantinib. Avholdenhet er en akseptabel prevensjonsmetode.

2. Samtidig medisinering:

   1. Kortikosteroider: Pasienter som får kortikosteroider som ikke har vært på en stabil eller avtagende dose av kortikosteroider i minst 7 dager før registrering er ikke kvalifisert.
   2. Undersøkende medisiner: Pasienter som for øyeblikket får et annet undersøkelsesmiddel er ikke kvalifisert.
   3. Anti-kreftmidler: Pasienter som for tiden får andre anti-kreftmidler er ikke kvalifisert.
   4. Aktive CYP3A4-midler: Pasienter må ikke få noen av følgende potente CYP3A4-induktorer eller -hemmere: erytromycin, klaritromycin, ketokonazol, azitromycin, itrakonazol, grapefruktjuice eller johannesurt. En liste over andre kjente CYP3A4-induktorer og -hemmere som bør seponeres før oppstart av protokollbehandling og bør unngås under studiebehandling hvis det finnes rimelige alternativer, er inkludert i vedlegg V.
   5. Pasienter som får systemisk terapeutisk behandling antikoagulasjon er ikke kvalifisert. Pasienter som får profylaktisk systemisk antikoagulasjon vil tillates med heparin eller LMWH så lenge kvalifikasjonskravene til PT/INR er oppfylt. Samtidig antikoagulasjon med orale antikoagulasjoner (f. warfarin, direkte trombin og faktor Xa-hemmere) eller blodplatehemmere (f. Clopidogrel) er ikke tillatt.
   6. Enzyminduserende antikonvulsiva: Pasienter må ikke ha fått enzyminduserende antikonvulsiva innen 14 dager før innmelding (se vedlegg III for en liste over uakseptable enzyminduserende antikonvulsiva).
   7. QTc-midler: Pasienter som får legemidler som forlenger QTc er ikke kvalifisert (se vedlegg IV for en liste over midler).
3. Pasienter må kunne svelge intakte tabletter. Pasienter som ikke kan svelge intakte tabletter er ikke kvalifisert.
4. Pasienter med aktiv blødning er ikke kvalifisert. Spesielt ingen klinisk signifikant GI-blødning, GI-perforasjon, intraabdominal abscess eller fistel i 6 måneder før registrering, ingen hemoptyse eller andre tegn på lungeblødning i 3 måneder før registrering.
5. Pasienter med tegn på akutt intrakraniell eller intratumoral blødning på CT eller MR er ikke kvalifisert (pasienter med bevis for å løse blødninger vil være kvalifisert).
6. Større operasjon innen 28 dager etter påmelding. Fullstendig sårtilheling fra større eller mindre operasjoner må ha skjedd før påmelding. Mindre operasjon (inkludert ukomplisert tanntrekking) innen 7 dager etter påmelding. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere kirurgi er ikke kvalifisert;
7. Samtidig ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk >95 % for alder, høyde og kjønn (systolisk eller diastolisk) til tross for optimal antihypertensiv behandling innen 7 dager etter første dose av studiebehandlingen.
8. Pasienter med medisinske eller kirurgiske tilstander som kan forstyrre gastrointestinal absorpsjon av dette orale midlet er ikke kvalifisert.
9. Infeksjon: Pasienter som har en ukontrollert infeksjon er ikke kvalifisert.
10. Pasienter som har mottatt en tidligere solid organtransplantasjon er ikke kvalifisert.
11. Pasienter som etter etterforskeren ikke kan være i stand til å overholde kravene til sikkerhetsovervåking i studien er ikke kvalifisert.
12. Personer som har fått cabozantinib eller har allergi mot cabozantinib er ekskludert. Forsøkspersoner som tidligere har fått tyrosinkinasehemmere er tillatt.
13. Personer som ikke har mottatt strålebehandling som en del av sin tidligere behandling er ekskludert.