Estudio piloto de cabozantinib para tumores del sistema nervioso central recurrentes o progresivos en niños

Criterios de inclusión

1. Edad: los pacientes deben tener ≥2 años y ≤21 años de edad
2. Diagnóstico: Pacientes con tumores del sistema nervioso central en recaída o refractarios. Los pacientes deben haber tenido verificación histológica de malignidad en el diagnóstico original o recaída. La enfermedad metastásica en la columna vertebral o los tumores primarios en la columna son elegibles. Los pacientes pueden estar en primera, segunda o tercera recaída. Los sujetos con gliomas de tronco encefálico intrínsecos pueden ser elegibles con o sin confirmación histológica. Comuníquese con el presidente del estudio antes de la inscripción.
3. Estado de la enfermedad: los pacientes deben tener una enfermedad medible. Se excluye realce lineal de leptomeníngea sin masa medible.
4. Opciones terapéuticas: el estado actual de la enfermedad del paciente debe ser uno para el que no exista una terapia estándar aceptada, ninguna terapia curativa conocida o una terapia que haya demostrado prolongar la supervivencia con una calidad de vida aceptable. Para los pacientes en los que la cirugía es factible, debe haber ocurrido una resección quirúrgica máxima.
5. Nivel de rendimiento: Karnofsky ≥ 50 % para pacientes > 16 años y Lansky ≥ 50 para pacientes ≤ 16 años (ver Apéndice 1). Nota: Los déficits neurológicos en los pacientes deben haber sido relativamente estables durante al menos 7 días antes de la inscripción en el estudio. Los pacientes que no pueden caminar debido a la parálisis, pero que están en silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a los efectos de evaluar el puntaje de desempeño.
6. Los sujetos deben tener una esperanza de vida razonable de al menos 2 meses.

7. Terapia previa

   a. Los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia anticancerígena previa i. Quimioterapia citotóxica (incluidos los agentes en investigación) o agentes biológicos (p. Citoquinas o anticuerpos): Al menos 3 semanas después de la última dosis.

   ii. Nitrosoureas/mitomicina C: Al menos 6 semanas desde la última dosis. iii. XRT: al menos 14 días después del paliativo local XRT (puerto pequeño); Deben haber transcurrido al menos 150 días si TCE previo, XRT craneoespinal o si ≥ 50% de radiación de pelvis; Deben haber transcurrido al menos 42 días si hay otra radiación sustancial de BM. p.ej. Infusión de células madre sin TBI: No hay evidencia de enfermedad activa de injerto contra huésped y deben haber transcurrido al menos 56 días después del trasplante o la infusión de células madre.

8. Requisitos de función de órganos:

   a. Función adecuada de la médula ósea definida como: recuento absoluto de neutrófilos (RAN ≥1000/mm3) i. Recuento de plaquetas ≥ 100 000/ mm3 (independiente de transfusiones, definido como no recibir transfusiones de plaquetas durante al menos 7 días antes de la inscripción) ii. Los pacientes con enfermedad metastásica de la médula ósea no serán elegibles. b. Función renal adecuada definida como: i. Depuración de creatinina o TFG de radioisótopos ≥ 70 ml/min/1,73 m² o una creatinina sérica basada en la edad/sexo de la siguiente manera:

   Edad Creatinina sérica máxima (mg/dL) Hombre Mujer 2 a < 6 años 0,8 0,8 6 a < 10 años 1 1 10 a < 13 años 1,2 1,2 13 a < 16 años 1,5 1,4

   ≥ 16 años 1,7 1,4 Los valores umbral de creatinina de esta tabla se derivaron de la fórmula de Schwartz para estimar la TFG (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) utilizando datos de talla y estatura de niños publicados por el CDC.

   ii. Proteína en orina: ≤ 30 mg/dL en análisis de orina o ≤ 1+ en tira reactiva, a menos que la proteína cuantitativa sea < 1000 mg en una muestra de orina de 24 horas.

   C. Función hepática adecuada definida como:

   i. Bilirrubina (suma de conjugada + no conjugada) ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN) para la edad ii. SGPT (ALT) ≤ 110 U/L. Para los fines de este estudio, el ULN para SGPT es 45 U/L.

   iii. Albúmina sérica ≥ 2,8 g/dL. d. Estado de coagulación adecuado definido como: TP e INR ≤ 1,5x LSN e. Función pancreática adecuada definida como: Amilasa y lipasa séricas ≤ 1,5 x LSN f. Control adecuado de la presión arterial definido como: Una presión arterial (PA) ≤ el percentil 95 para edad, altura y sexo (Apéndice II) a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Tenga en cuenta que se deben obtener y promediar 3 presiones arteriales en serie para determinar la PA inicial.

   gramo. Función del sistema nervioso central definida como: Los pacientes con trastorno convulsivo pueden inscribirse si reciben anticonvulsivos que no inducen enzimas y están bien controlados. Consulte el Apéndice III para obtener una lista de anticonvulsivantes no inductores de enzimas recomendados.

   H. Función cardíaca adecuada definida como: i. Sin antecedentes de síndrome QTc congénito, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) clase III o IV de la NYHA ii. Sin arritmias cardíacas clínicamente significativas, accidente cerebrovascular o infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la inscripción iii. QTc

   ≤ 480 mseg. Nota: Se debe realizar un ECG para determinar la elegibilidad. Si el QTc es > 480 ms, se deben realizar dos ECG adicionales y se utilizará el promedio de los tres ECG para determinar la elegibilidad. Los pacientes con QTc prolongado de Grado 1 (450-480 mseg) en el momento de la inscripción en el estudio deben tener causas corregibles de QTc prolongado si es posible (es decir, electrolitos, medicamentos). Consulte el Apéndice IV para obtener una lista de medicamentos que prolongan el intervalo QTc.

9. Consentimiento informado: Todos los pacientes y/o sus padres o representantes legalmente autorizados deben firmar un consentimiento informado por escrito. El asentimiento, cuando corresponda, se obtendrá de acuerdo con los lineamientos institucionales.
10. Los portaobjetos de tejido tumoral de archivo deben enviarse o estar disponibles, excepto para los pacientes con glioma pontino intrínseco que cumplan con el resto de los criterios de inclusión.

Criterio de exclusión

1. Embarazo o lactancia: las mujeres embarazadas o lactantes no participarán en este estudio debido a los riesgos de eventos adversos fetales y teratogénicos como se observa en estudios con animales/humanos. Las pruebas de embarazo deben obtenerse en niñas posmenárquicas. Los hombres o mujeres con potencial reproductivo no pueden participar a menos que hayan aceptado usar dos métodos anticonceptivos: un método anticonceptivo de barrera médicamente aceptado (p. ej., condón masculino o femenino) y un segundo método anticonceptivo eficaz, durante la terapia del protocolo y durante al menos 4 meses después de la última dosis de cabozantinib. La abstinencia es un método aceptable de control de la natalidad.

2. Medicaciones concomitantes:

   1. Corticosteroides: los pacientes que reciben corticosteroides que no han estado en una dosis estable o decreciente de corticosteroides durante al menos 7 días antes de la inscripción no son elegibles.
   2. Medicamentos en investigación: los pacientes que actualmente reciben otro medicamento en investigación no son elegibles.
   3. Agentes contra el cáncer: los pacientes que actualmente reciben otros agentes contra el cáncer no son elegibles.
   4. Agentes activos de CYP3A4: los pacientes no deben recibir ninguno de los siguientes inductores o inhibidores potentes de CYP3A4: eritromicina, claritromicina, ketoconazol, azitromicina, itraconazol, jugo de toronja o hierba de San Juan. En el Apéndice V se incluye una lista de otros inductores e inhibidores conocidos de CYP3A4 que deben suspenderse antes del inicio del tratamiento del protocolo y deben evitarse durante el tratamiento del estudio si existen alternativas razonables.
   5. No son elegibles los pacientes que están recibiendo tratamiento terapéutico sistémico con anticoagulación. A los pacientes que reciben anticoagulación sistémica profiláctica se les permitirá heparina o HBPM siempre que se cumplan los requisitos de PT/INR de elegibilidad. Anticoagulación concomitante con anticoagulantes orales (p. warfarina, trombina directa e inhibidores del factor Xa) o inhibidores plaquetarios (p. Clopidogrel) no están permitidos.
   6. Anticonvulsivos inductores de enzimas: los pacientes no deben haber recibido anticonvulsivos inductores de enzimas en los 14 días anteriores a la inscripción (consulte el Apéndice III para obtener una lista de anticonvulsivos inductores de enzimas inaceptables).
   7. Agentes QTc: los pacientes que reciben medicamentos que prolongan el QTc no son elegibles (consulte el Apéndice IV para obtener una lista de agentes).
3. Los pacientes deben poder tragar comprimidos intactos. Los pacientes que no pueden tragar tabletas intactas no son elegibles.
4. Los pacientes con sangrado activo no son elegibles. Específicamente, sin sangrado GI clínicamente significativo, perforación GI, absceso o fístula intraabdominal durante los 6 meses anteriores a la inscripción, sin hemoptisis u otros signos de hemorragia pulmonar durante los 3 meses anteriores a la inscripción.
5. Los pacientes con evidencia de una hemorragia intracraneal o intratumoral aguda en la TC o la RM no son elegibles (serán elegibles los pacientes con evidencia de hemorragia en resolución).
6. Cirugía mayor dentro de los 28 días posteriores a la inscripción. La cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor o menor debe haber ocurrido antes de la inscripción. Cirugía menor (incluidas las extracciones dentales sin complicaciones) dentro de los 7 días posteriores a la inscripción. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de una cirugía previa no son elegibles;
7. Hipertensión no controlada concurrente definida como presión arterial sostenida >95 % para edad, altura y sexo (sistólica o diastólica) a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
8. Los pacientes con cualquier condición médica o quirúrgica que pudiera interferir con la absorción gastrointestinal de este agente oral no son elegibles.
9. Infección: Los pacientes que tienen una infección no controlada no son elegibles.
10. Los pacientes que hayan recibido un trasplante de órgano sólido anterior no son elegibles.
11. Los pacientes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio no son elegibles.
12. Se excluyen los sujetos que han recibido cabozantinib o tienen alergia a cabozantinib. Se permiten sujetos que hayan recibido previamente inhibidores de la tirosina quinasa.
13. Se excluyen los sujetos que no hayan recibido radioterapia como parte de su tratamiento anterior.