Studio pilota di Cabozantinib per tumori del sistema nervoso centrale ricorrenti o progressivi nei bambini

Criterio di inclusione

1. Età: i pazienti devono avere un'età ≥2 anni e ≤21 anni
2. Diagnosi: pazienti con tumori del sistema nervoso centrale recidivanti o refrattari. I pazienti devono aver avuto una verifica istologica di malignità alla diagnosi originale o recidiva. Sono ammissibili malattia metastatica alla colonna vertebrale o tumori primari nella colonna vertebrale. I pazienti possono essere in prima, seconda o terza ricaduta. I soggetti con gliomi intrinseci del tronco encefalico possono essere idonei con o senza conferma istologica. Si prega di contattare la cattedra di studio prima dell'iscrizione.
3. Stato della malattia: i pazienti devono avere una malattia misurabile. L'enhancement lineare del leptomeningeo senza massa misurabile è escluso.
4. Opzioni terapeutiche: l'attuale stato di malattia del paziente deve essere tale per cui non esiste una terapia standard accettata, nessuna terapia curativa nota o terapia dimostrata per prolungare la sopravvivenza con una qualità di vita accettabile. Per i pazienti nei quali la chirurgia è fattibile, deve essersi verificata la massima resezione chirurgica.
5. Livello di prestazione: Karnofsky ≥ 50% per pazienti > 16 anni e Lansky ≥ 50 per pazienti ≤ 16 anni (vedere Appendice 1). Nota: i deficit neurologici nei pazienti devono essere stati relativamente stabili per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio. I pazienti che non sono in grado di camminare a causa della paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di prestazione.
6. I soggetti devono avere una ragionevole aspettativa di vita di almeno 2 mesi.

7. Terapia precedente

   UN. I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie antitumorali i. Chemioterapia citotossica (inclusi agenti sperimentali) o agenti biologici (es. Citochine o anticorpi): Almeno 3 settimane dopo l'ultima dose.

   ii. Nitrosourea/mitomicina C: almeno 6 settimane dall'ultima dose. iii. XRT: almeno 14 giorni dopo XRT palliativo locale (piccolo porto); Devono essere trascorsi almeno 150 giorni se precedente trauma cranico, XRT craniospinale o se ≥ 50% di radiazioni del bacino; Devono essere trascorsi almeno 42 giorni in caso di altre radiazioni BM sostanziali. per esempio. Infusione di cellule staminali senza trauma cranico: nessuna evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite attiva e devono essere trascorsi almeno 56 giorni dopo il trapianto o l'infusione di cellule staminali.

8. Requisiti per la funzione degli organi:

   UN. Adeguata funzione del midollo osseo definita come: conta assoluta dei neutrofili (ANC ≥1000/mm3) i. Conta piastrinica ≥ 100.000/ mm3 (indipendente dalle trasfusioni, definita come non aver ricevuto trasfusioni piastriniche per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento) ii. I pazienti con malattia metastatica del midollo osseo non saranno ammissibili. B. Adeguata funzionalità renale definita come: i. Clearance della creatinina o radioisotopo GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m² o una creatinina sierica basata su età/sesso come segue:

   Età Creatinina sierica massima (mg/dL) Maschio Femmina da 2 a < 6 anni 0,8 0,8 da 6 a < 10 anni 1 1 da 10 a < 13 anni 1,2 1,2 da 13 a < 16 anni 1,5 1,4

   ≥ 16 anni 1,7 1,4 I valori soglia di creatinina in questa tabella sono stati derivati ​​dalla formula di Schwartz per la stima del GFR (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) utilizzando i dati sulla statura e sulla lunghezza dei bambini pubblicati dal CDC.

   ii. Proteine ​​urinarie: ≤ 30 mg/dL nell'analisi delle urine o ≤ 1+ su stick reattivo, a meno che le proteine ​​quantitative non siano < 1000 mg in un campione di urina delle 24 ore.

   C. Funzionalità epatica adeguata Definita come:

   io. Bilirubina (somma di coniugato + non coniugato) ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) per l'età ii. SGPT (ALT) ≤ 110 U/L. Ai fini di questo studio, l'ULN per SGPT è 45 U/L.

   iii. Albumina sierica ≥ 2,8 g/dL. D. Adeguato stato di coagulazione definito come: PT e INR ≤ 1,5x ULN e. Adeguata funzione pancreatica definita come: amilasi e lipasi sieriche ≤ 1,5 x ULN f. Adeguato controllo della pressione arteriosa definito come: Una pressione arteriosa (BP) ≤ 95° percentile per età, altezza e sesso (Appendice II) nonostante un trattamento antipertensivo ottimale entro 7 giorni dalla prima dose del trattamento in studio. Si prega di notare che 3 pressioni del sangue seriali devono essere ottenute e mediate per determinare la pressione arteriosa di base.

   G. Funzione del sistema nervoso centrale definita come: I pazienti con disturbo convulsivo possono essere arruolati se ricevono anticonvulsivanti non induttori enzimatici e ben controllati. Vedere l'Appendice III per un elenco di anticonvulsivanti non induttori enzimatici raccomandati.

   H. Adeguata funzione cardiaca definita come: i. Nessuna storia di sindrome del QTc congenita, insufficienza cardiaca congestizia (CHF) di classe NYHA III o IV ii. Nessuna aritmia cardiaca clinicamente significativa, ictus o infarto miocardico entro 6 mesi prima dell'arruolamento iii. QTC

   ≤ 480 ms. Nota: è necessario eseguire un ECG per la determinazione dell'idoneità. Se il QTc è > 480 msec, devono essere eseguiti due ulteriori ECG e la media dei tre ECG verrà utilizzata per determinare l'idoneità. I pazienti con QTc prolungato di Grado 1 (450-480 msec) al momento dell'arruolamento nello studio dovrebbero avere cause correggibili di QTc prolungato affrontate se possibile (es. elettroliti, farmaci). Vedere l'Appendice IV per un elenco di farmaci che prolungano il QTc.

9. Consenso informato: tutti i pazienti e/o i loro genitori o rappresentanti legalmente autorizzati devono firmare un consenso informato scritto. L'assenso, quando opportuno, sarà ottenuto secondo le linee guida istituzionali.
10. Devono essere inviati o disponibili vetrini di tessuto tumorale archiviati, ad eccezione dei pazienti con glioma pontino intrinseco che soddisfano il resto dei criteri di inclusione.

Criteri di esclusione

1. Gravidanza o allattamento: Le donne incinte o che allattano non saranno inserite in questo studio a causa dei rischi di eventi avversi fetali e teratogeni come osservato negli studi su animali/umani. I test di gravidanza devono essere ottenuti nelle ragazze dopo il menarca. Gli uomini o le donne in età fertile non possono partecipare a meno che non abbiano accettato di utilizzare due metodi di controllo delle nascite: un metodo di barriera accettato dal punto di vista medico o un metodo contraccettivo (ad esempio, preservativo maschile o femminile) e un secondo metodo efficace di controllo delle nascite durante la terapia del protocollo e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose di cabozantinib. L'astinenza è un metodo accettabile di controllo delle nascite.

2. Farmaci concomitanti:

   1. Corticosteroidi: i pazienti che ricevono corticosteroidi che non hanno assunto una dose stabile o decrescente di corticosteroidi per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento non sono idonei.
   2. Farmaci sperimentali: i pazienti che stanno attualmente ricevendo un altro farmaco sperimentale non sono idonei.
   3. Agenti antitumorali: i pazienti che stanno attualmente ricevendo altri agenti antitumorali non sono idonei.
   4. Agenti attivi del CYP3A4: i pazienti non devono ricevere nessuno dei seguenti potenti induttori o inibitori del CYP3A4: eritromicina, claritromicina, ketoconazolo, azitromicina, itraconazolo, succo di pompelmo o erba di San Giovanni. Nell'Appendice V è incluso un elenco di altri induttori e inibitori noti del CYP3A4 che devono essere interrotti prima dell'inizio della terapia del protocollo e che devono essere evitati durante la terapia in studio se esistono ragionevoli alternative.
   5. I pazienti che stanno ricevendo un trattamento terapeutico sistemico anticoagulante non sono ammissibili. I pazienti che ricevono anticoagulanti sistemici profilattici saranno ammessi con eparina o LMWH purché siano soddisfatti i requisiti di idoneità PT/INR. Anticoagulazione concomitante con anticoagulanti orali (ad es. warfarin, inibitori diretti della trombina e del Fattore Xa) o inibitori piastrinici (es. Clopidogrel) non sono ammessi.
   6. Anticonvulsivanti induttori enzimatici: i pazienti non devono aver ricevuto anticonvulsivanti induttori enzimatici nei 14 giorni precedenti l'arruolamento (vedere Appendice III per un elenco di anticonvulsivanti induttori enzimatici inaccettabili).
   7. Agenti QTc: i pazienti che ricevono farmaci che prolungano l'intervallo QTc non sono idonei (vedere Appendice IV per un elenco di agenti).
3. I pazienti devono essere in grado di deglutire le compresse intatte. I pazienti che non possono deglutire le compresse intatte non sono idonei.
4. I pazienti con sanguinamento attivo non sono ammissibili. In particolare, nessun sanguinamento gastrointestinale clinicamente significativo, perforazione gastrointestinale, ascesso intra-addominale o fistola per 6 mesi prima dell'arruolamento, nessuna emottisi o altri segni di emorragia polmonare per 3 mesi prima dell'arruolamento.
5. I pazienti con evidenza di un'emorragia intracranica o intratumorale acuta alla TC o alla RM non sono ammissibili (saranno ammissibili i pazienti con evidenza di risoluzione dell'emorragia).
6. Chirurgia maggiore entro 28 giorni dall'arruolamento. La completa guarigione della ferita da interventi chirurgici maggiori o minori deve essersi verificata prima dell'arruolamento. Chirurgia minore (comprese le estrazioni dentarie non complicate) entro 7 giorni dall'arruolamento. I soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti da un precedente intervento chirurgico non sono ammissibili;
7. Ipertensione non controllata concomitante definita come pressione sanguigna sostenuta> 95% per età, altezza e sesso (sistolica o diastolica) nonostante un trattamento antipertensivo ottimale entro 7 giorni dalla prima dose del trattamento in studio.
8. I pazienti con condizioni mediche o chirurgiche che potrebbero interferire con l'assorbimento gastrointestinale di questo agente orale non sono idonei.
9. Infezione: i pazienti che hanno un'infezione incontrollata non sono idonei.
10. I pazienti che hanno ricevuto un precedente trapianto di organi solidi non sono idonei.
11. I pazienti che secondo l'opinione dello sperimentatore potrebbero non essere in grado di rispettare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio non sono ammissibili.
12. Sono esclusi i soggetti che hanno ricevuto cabozantinib o sono allergici a cabozantinib. Sono ammessi soggetti che hanno precedentemente ricevuto inibitori della tirosin-chinasi.
13. Sono esclusi i soggetti che non hanno ricevuto radioterapia come parte del loro precedente trattamento.