Pilotní studie Cabozantinibu pro recidivující nebo progresivní nádory centrálního nervového systému u dětí

Kritéria pro zařazení

1. Věk: Pacienti musí být ve věku ≥2 roky a ≤21 let
2. Diagnóza: Pacienti s relabujícími nebo refrakterními nádory centrálního nervového systému. Pacienti musí mít histologicky ověřenou malignitu při původní diagnóze nebo relapsu. Vhodné jsou metastatické onemocnění páteře nebo primární nádory v páteři. Pacienti mohou být v prvním, druhém nebo třetím relapsu. Subjekty s vnitřními gliomy mozkového kmene mohou být vhodné s histologickým potvrzením nebo bez něj. Před zápisem prosím kontaktujte studijního vedoucího.
3. Stav onemocnění: Pacienti musí mít měřitelné onemocnění. Lineární zesílení leptomeningea bez měřitelné hmoty je vyloučeno.
4. Terapeutické možnosti: Pacientův současný chorobný stav musí být takový, pro který neexistuje žádná akceptovaná standardní terapie, žádná známá kurativní terapie nebo terapie, u které bylo prokázáno, že prodlužuje přežití s ​​přijatelnou kvalitou života. U pacientů, u kterých je operace proveditelná, musí dojít k maximální chirurgické resekci.
5. Úroveň výkonnosti: Karnofsky ≥ 50 % pro pacienty ve věku > 16 let a Lansky ≥ 50 pro pacienty ve věku ≤ 16 let (viz Příloha 1). Poznámka: Neurologické deficity u pacientů musí být relativně stabilní alespoň 7 dní před zařazením do studie. Pacienti, kteří nemohou chodit kvůli ochrnutí, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení skóre výkonu.
6. Subjekty musí mít přiměřenou délku života alespoň 2 měsíce.

7. Předchozí terapie

   A. Pacienti se musí plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí protinádorové chemoterapie, tj. Cytotoxická chemoterapie (včetně zkoumaných látek) nebo biologické látky (např. Cytokiny nebo protilátky): Nejméně 3 týdny po poslední dávce.

   ii. Nitrosomočoviny/mitomycin C: Nejméně 6 týdnů od poslední dávky. iii. XRT: Nejméně 14 dní po lokální paliativní XRT (malý port); Musí uplynout alespoň 150 dní, pokud předcházelo TBI, kraniospinální XRT nebo pokud ≥ 50 % ozáření pánve; Při jiném podstatném ozáření BM musí uplynout alespoň 42 dní. např. Infuze kmenových buněk bez TBI: Žádné známky aktivní reakce štěpu proti hostiteli a po transplantaci nebo infuzi kmenových buněk musí uplynout alespoň 56 dní.

8. Požadavky na funkci orgánů:

   A. Adekvátní funkce kostní dřeně definovaná jako: absolutní počet neutrofilů (ANC ≥1000/mm3) i. Počet krevních destiček ≥ 100 000/ mm3 (nezávislý na transfuzi, definovaný jako nepřijímání krevních destiček alespoň 7 dní před zařazením do studie) ii. Pacienti s metastatickým onemocněním kostní dřeně nebudou způsobilí. b. Přiměřená funkce ledvin definovaná jako: i. Clearance kreatininu nebo radioizotopová GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m² nebo sérový kreatinin podle věku/pohlaví takto:

   Věk Maximum sérového kreatininu (mg/dl) Muž Žena 2 až < 6 let 0,8 0,8 6 až < 10 let 1 1 10 až < 13 let 1,2 1,2 13 až < 16 let 1,5 1,4

   ≥ 16 let 1,7 1,4 Prahové hodnoty kreatininu v této tabulce byly odvozeny ze Schwartzova vzorce pro odhad GFR (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) využívající údaje o délce a výšce dítěte publikované CDC.

   ii. Protein v moči: ≤ 30 mg/dl při analýze moči nebo ≤ 1+ na měrce, pokud kvantitativní protein není < 1000 mg ve vzorku moči za 24 hodin.

   C. Přiměřená funkce jater definovaná jako:

   i. Bilirubin (součet konjugovaného + nekonjugovaného) ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN) pro věk ii. SGPT (ALT) ≤ 110 U/L. Pro účely této studie je ULN pro SGPT 45 U/L.

   iii. Sérový albumin ≥ 2,8 g/dl. d. Adekvátní stav koagulace definovaný jako: PT a INR ≤ 1,5x ULN e. Adekvátní funkce slinivky břišní definovaná jako: Sérová amyláza a lipáza ≤ 1,5 x ULN f. Adekvátní kontrola krevního tlaku definovaná jako: Krevní tlak (BP) ≤ 95. percentil pro věk, výšku a pohlaví (Příloha II) navzdory optimální antihypertenzní léčbě během 7 dnů od první dávky studované léčby. Vezměte prosím na vědomí, že by měly být získány 3 sériové krevní tlaky a zprůměrovány pro stanovení výchozího TK.

   G. Funkce centrálního nervového systému definovaná jako: Pacienti se záchvatovými poruchami mohou být zařazeni, pokud dostávají antikonvulziva neindukující enzymy a jsou dobře kontrolováni. Seznam doporučených antikonvulziv neindukujících enzymy naleznete v příloze III.

   h. Adekvátní srdeční funkce definovaná jako: i. Bez anamnézy vrozeného syndromu QTc, městnavého srdečního selhání třídy NYHA III nebo IV (CHF) ii. Žádné klinicky významné srdeční arytmie, mrtvice nebo infarkt myokardu během 6 měsíců před zařazením do studie iii. QTc

   ≤ 480 ms. Poznámka: Pro určení způsobilosti je nutné provést jedno EKG. Pokud je QTc > 480 ms, je nutné provést dvě další EKG a ke stanovení způsobilosti se použije průměr ze tří EKG. U pacientů s prodlouženým QTc stupně 1 (450–480 ms) v době zařazení do studie by měly být pokud možno řešeny opravitelné příčiny prodlouženého QTc (tj. elektrolyty, léky). Seznam léků, které prodlužují QTc, najdete v příloze IV.

9. Informovaný souhlas: Všichni pacienti a/nebo jejich rodiče nebo zákonní zástupci musí podepsat písemný informovaný souhlas. Souhlas, bude-li to vhodné, bude získán podle institucionálních směrnic.
10. Archivní sklíčka nádorové tkáně musí být odeslána nebo dostupná, s výjimkou pacientů s vnitřním pontinním gliomem, kteří splňují zbývající kritéria pro zařazení.

Kritéria vyloučení

1. Těhotenství nebo kojení: Těhotné nebo kojící ženy nebudou zařazeny do této studie kvůli riziku fetálních a teratogenních nežádoucích účinků, jak bylo pozorováno ve studiích na zvířatech/u lidech. Těhotenské testy musí být provedeny u dívek, které jsou po menstruaci. Muži nebo ženy s reprodukčním potenciálem se nemohou zúčastnit, pokud nesouhlasili s použitím dvou metod antikoncepce – lékařsky uznávané bariérové ​​metody antikoncepce (např. mužský nebo ženský kondom) a druhé účinné metody antikoncepce – během protokolární terapie a po dobu nejméně 4 měsíců po poslední dávce cabozantinibu. Abstinence je přijatelnou metodou kontroly porodnosti.

2. Doprovodné léky:

   1. Kortikosteroidy: Pacienti užívající kortikosteroidy, kteří nedostávali stabilní nebo snižující se dávku kortikosteroidů alespoň 7 dní před zařazením do studie, nejsou způsobilí.
   2. Testované léky: Pacienti, kteří v současné době dostávají jiný testovaný lék, nejsou způsobilí.
   3. Protirakovinná léčiva: pacienti, kteří v současné době dostávají jiná protirakovinná léčiva, nejsou způsobilí.
   4. Aktivní látky CYP3A4: Pacienti nesmí užívat žádný z následujících silných induktorů nebo inhibitorů CYP3A4: erytromycin, klarithromycin, ketokonazol, azithromycin, itrakonazol, grapefruitový džus nebo třezalku tečkovanou. Seznam dalších známých induktorů a inhibitorů CYP3A4, které by měly být vysazeny před zahájením protokolární terapie a je třeba se jim vyhnout během studijní terapie, pokud existují rozumné alternativy, je uveden v příloze V.
   5. Pacienti, kteří dostávají systémovou terapeutickou antikoagulační léčbu, nejsou vhodní. Pacientům, kteří dostávají profylaktickou systémovou antikoagulaci, bude povolen heparin nebo LMWH, pokud budou splněny požadavky na způsobilost PT/INR. Současná antikoagulační léčba s perorálními antikoagulancii (např. warfarin, přímý trombin a inhibitory faktoru Xa) nebo inhibitory krevních destiček (např. Clopidogrel) nejsou povoleny.
   6. Antikonvulziva indukující enzymy: Pacienti nesmějí dostávat antikonvulziva indukující enzymy během 14 dnů před zařazením do studie (seznam nepřijatelných antikonvulziv indukujících enzymy viz Příloha III).
   7. Látky QTc: Pacienti, kteří užívají léky prodlužující QTc, nejsou způsobilí (seznam látek viz Příloha IV).
3. Pacienti musí být schopni polykat neporušené tablety. Pacienti, kteří nemohou polykat neporušené tablety, nejsou způsobilí.
4. Pacienti s aktivním krvácením nejsou způsobilí. Konkrétně žádné klinicky významné GI krvácení, GI perforace, intraabdominální absces nebo píštěl po dobu 6 měsíců před zařazením do studie, žádná hemoptýza nebo jiné známky plicního krvácení po dobu 3 měsíců před zařazením.
5. Pacienti s prokázaným akutním intrakraniálním nebo intratumorálním krvácením na CT nebo MRI nejsou vhodní (pacienti s prokázaným ústupem krvácení budou způsobilí).
6. Velký chirurgický zákrok do 28 dnů od zápisu. Před zařazením do studie musí proběhnout úplné zhojení ran po větší nebo menší operaci. Menší chirurgický zákrok (včetně nekomplikované extrakce zubů) do 7 dnů od zařazení. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí operace nejsou vhodné;
7. Souběžná nekontrolovaná hypertenze definovaná jako setrvalý krevní tlak > 95 % pro věk, výšku a pohlaví (systolický nebo diastolický) navzdory optimální antihypertenzní léčbě během 7 dnů od první dávky hodnocené léčby.
8. Pacienti s jakýmkoliv zdravotním nebo chirurgickým stavem, který by interferoval s gastrointestinální absorpcí této perorální látky, nejsou způsobilí.
9. Infekce: Pacienti, kteří mají nekontrolovanou infekci, nejsou způsobilí.
10. Pacienti, kteří již dříve podstoupili transplantaci solidních orgánů, nejsou způsobilí.
11. Pacienti, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni splnit požadavky studie na monitorování bezpečnosti, nejsou způsobilí.
12. Jedinci, kteří dostávali cabozantinib nebo mají alergii na cabozantinib, jsou vyloučeni. Subjekty, které dříve dostávaly inhibitory tyrosinkinázy, jsou povoleny.
13. Jedinci, kteří nedostali radiační terapii jako součást své předchozí léčby, jsou vyloučeni.