Pilotstudie zu Cabozantinib bei wiederkehrenden oder fortschreitenden Tumoren des zentralen Nervensystems bei Kindern

Einschlusskriterien

1. Alter: Die Patienten müssen ≥2 Jahre und ≤21 Jahre alt sein
2. Diagnose: Patienten mit rezidivierenden oder refraktären Tumoren des zentralen Nervensystems. Bei den Patienten muss bei der ursprünglichen Diagnose oder beim Rückfall eine histologische Bestätigung der Malignität vorliegen. Metastasierende Erkrankungen der Wirbelsäule oder primäre Tumore in der Wirbelsäule kommen in Betracht. Die Patienten können sich in einem ersten, zweiten oder dritten Rückfall befinden. Patienten mit intrinsischen Hirnstammgliomen können mit oder ohne histologischer Bestätigung in Frage kommen. Bitte wenden Sie sich vor der Immatrikulation an die Studienleitung.
3. Krankheitsstatus: Die Patienten müssen eine messbare Krankheit haben. Eine lineare Verstärkung der leptomeningealen ohne messbare Masse ist ausgeschlossen.
4. Therapeutische Optionen: Der aktuelle Krankheitszustand des Patienten muss einer sein, für den es keine akzeptierte Standardtherapie, keine bekannte kurative Therapie oder eine Therapie gibt, die nachweislich das Überleben bei akzeptabler Lebensqualität verlängert. Bei Patienten, bei denen eine Operation möglich ist, muss eine maximale chirurgische Resektion stattgefunden haben.
5. Leistungsniveau: Karnofsky ≥ 50 % für Patienten > 16 Jahre und Lansky ≥ 50 für Patienten ≤ 16 Jahre (siehe Anhang 1). Hinweis: Neurologische Defizite bei Patienten müssen mindestens 7 Tage vor der Aufnahme in die Studie relativ stabil gewesen sein. Patienten, die aufgrund einer Lähmung nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, werden für die Bewertung der Leistungsbewertung als gehfähig betrachtet.
6. Die Probanden müssen eine angemessene Lebenserwartung von mindestens 2 Monaten haben.

7. Vorherige Therapie

   A. Die Patienten müssen sich vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Anti-Krebs-Chemotherapien erholt haben i. Zytotoxische Chemotherapie (einschließlich Prüfpräparate) oder biologische Wirkstoffe (z. Zytokine oder Antikörper): Mindestens 3 Wochen nach der letzten Dosis.

   ii. Nitrosoharnstoffe/Mitomycin C: Mindestens 6 Wochen nach der letzten Dosis. iii. XRT: Mindestens 14 Tage nach lokaler palliativer XRT (kleiner Port); Mindestens 150 Tage müssen vergangen sein, wenn vorheriges SHT, kraniospinale XRT oder wenn ≥ 50 % Bestrahlung des Beckens; Bei sonstiger erheblicher KM-Strahlung müssen mindestens 42 Tage vergangen sein. z.B. Stammzelleninfusion ohne TBI: Kein Hinweis auf eine aktive Graft-versus-Host-Reaktion und mindestens 56 Tage müssen nach der Transplantation oder Stammzelleninfusion vergangen sein.

8. Anforderungen an die Organfunktion:

   A. Angemessene Knochenmarkfunktion, definiert als: absolute Neutrophilenzahl (ANC ≥1000/mm3) i. Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3 (transfusionsunabhängig, definiert als keine Thrombozytentransfusionen für mindestens 7 Tage vor der Aufnahme) ii. Patienten mit Knochenmarkmetastasen kommen nicht infrage. B. Angemessene Nierenfunktion definiert als: i. Kreatinin-Clearance oder Radioisotop-GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m² oder Serumkreatinin basierend auf Alter/Geschlecht wie folgt:

   Alter Maximales Serumkreatinin (mg/dl) Männlich Weiblich 2 bis < 6 Jahre 0,8 0,8 6 bis < 10 Jahre 1 1 10 bis < 13 Jahre 1,2 1,2 13 bis < 16 Jahre 1,5 1,4

   ≥ 16 Jahre 1,7 1,4 Die Kreatinin-Schwellenwerte in dieser Tabelle wurden aus der Schwartz-Formel zur Schätzung der GFR abgeleitet (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) unter Verwendung der von der CDC veröffentlichten Kinderlängen- und Staturdaten.

   ii. Protein im Urin: ≤ 30 mg/dL bei der Urinanalyse oder ≤ 1+ auf dem Teststreifen, es sei denn, das quantitative Protein beträgt < 1000 mg in einer 24-Stunden-Urinprobe.

   C. Angemessene Leberfunktion definiert als:

   ich. Bilirubin (Summe aus konjugiertem + unkonjugiertem) ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter ii. SGPT (ALT) ≤ 110 U/l. Für die Zwecke dieser Studie beträgt die ULN für SGPT 45 U/l.

   iii. Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl. D. Angemessener Gerinnungsstatus, definiert als: PT und INR ≤ 1,5x ULN e. Angemessene Pankreasfunktion definiert als: Serumamylase und -lipase ≤ 1,5 x ULN f. Angemessene Blutdruckkontrolle definiert als: Ein Blutdruck (BP) ≤ 95. Perzentil für Alter, Größe und Geschlecht (Anhang II) trotz optimaler antihypertensiver Behandlung innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments. Bitte beachten Sie, dass 3 serielle Blutdruckwerte gemessen und gemittelt werden sollten, um den Ausgangs-Blutdruck zu bestimmen.

   G. Funktion des Zentralnervensystems definiert als: Patienten mit Anfallsleiden können aufgenommen werden, wenn sie nicht-enzyminduzierende Antikonvulsiva erhalten und gut eingestellt sind. Siehe Anhang III für eine Liste der empfohlenen nicht-enzyminduzierenden Antikonvulsiva.

   H. Angemessene Herzfunktion definiert als: i. Keine Vorgeschichte mit kongenitalem QTc-Syndrom, kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) der NYHA-Klassen III oder IV ii. Keine klinisch signifikanten Herzrhythmusstörungen, Schlaganfall oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung iii. QTc

   ≤ 480 ms. Hinweis: Zur Bestimmung der Eignung muss ein EKG durchgeführt werden. Wenn die QTc > 480 ms beträgt, müssen zwei zusätzliche EKGs durchgeführt werden und der Durchschnitt der drei EKGs wird verwendet, um die Eignung zu bestimmen. Bei Patienten mit QTc-Verlängerung Grad 1 (450–480 ms) zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie sollten nach Möglichkeit korrigierbare Ursachen für verlängertes QTc behandelt werden (d. h. Elektrolyte, Medikamente). Siehe Anhang IV für eine Liste von Arzneimitteln, die QTc verlängern.

9. Einverständniserklärung: Alle Patienten und/oder ihre Eltern oder gesetzlichen Vertreter müssen eine schriftliche Einverständniserklärung unterschreiben. Gegebenenfalls wird die Zustimmung gemäß den institutionellen Richtlinien eingeholt.
10. Archivierte Objektträger von Tumorgewebe müssen gesendet werden oder verfügbar sein, außer bei Patienten mit intrinsischem Pontin-Gliom, die die restlichen Einschlusskriterien erfüllen.

Ausschlusskriterien

1. Schwangerschaft oder Stillzeit: Schwangere oder stillende Frauen werden aufgrund des Risikos von fötalen und teratogenen unerwünschten Ereignissen, wie sie in Tier-/Mensch-Studien beobachtet wurden, nicht in diese Studie aufgenommen. Bei Mädchen nach der Menarche müssen Schwangerschaftstests durchgeführt werden. Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter dürfen nicht teilnehmen, es sei denn, sie haben zugestimmt, während der Protokolltherapie zwei Verhütungsmethoden anzuwenden – eine medizinisch anerkannte Barrieremethode zur Empfängnisverhütung (z. B. Kondome für Männer oder Frauen) und eine zweite wirksame Methode zur Verhütung für mindestens 4 Monate nach der letzten Gabe von Cabozantinib. Abstinenz ist eine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung.

2. Begleitmedikation:

   1. Kortikosteroide: Patienten, die Kortikosteroide erhalten und vor der Aufnahme mindestens 7 Tage lang keine stabile oder abnehmende Kortikosteroiddosis erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt.
   2. Prüfpräparate: Patienten, die derzeit ein anderes Prüfpräparat erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt.
   3. Krebsmedikamente: Patienten, die derzeit andere Krebsmedikamente erhalten, sind nicht förderfähig.
   4. CYP3A4-Wirkstoffe: Die Patienten dürfen keinen der folgenden starken CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren erhalten: Erythromycin, Clarithromycin, Ketoconazol, Azithromycin, Itraconazol, Grapefruitsaft oder Johanniskraut. Anhang V enthält eine Liste anderer bekannter CYP3A4-Induktoren und -Inhibitoren, die vor Beginn der Protokolltherapie abgesetzt und während der Studientherapie vermieden werden sollten, wenn es vernünftige Alternativen gibt.
   5. Patienten, die eine systemische Antikoagulationstherapie erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt. Patienten, die eine prophylaktische systemische Antikoagulation erhalten, dürfen mit Heparin oder LMWH behandelt werden, solange die PT/INR-Anforderungen erfüllt sind. Begleitende Antikoagulation mit oralen Antikoagulanzien (z. Warfarin, direkte Thrombin- und Faktor-Xa-Inhibitoren) oder Thrombozyten-Inhibitoren (z. Clopidogrel) sind nicht erlaubt.
   6. Enzyminduzierende Antikonvulsiva: Die Patienten dürfen innerhalb von 14 Tagen vor der Aufnahme keine enzyminduzierenden Antikonvulsiva erhalten haben (siehe Anhang III für eine Liste nicht akzeptabler enzyminduzierender Antikonvulsiva).
   7. QTc-Mittel: Patienten, die Medikamente erhalten, die QTc verlängern, sind nicht geeignet (siehe Anhang IV für eine Liste von Mitteln).
3. Die Patienten müssen in der Lage sein, intakte Tabletten zu schlucken. Patienten, die keine ganzen Tabletten schlucken können, sind nicht geeignet.
4. Patienten mit aktiver Blutung sind nicht förderfähig. Insbesondere keine klinisch signifikanten GI-Blutungen, GI-Perforationen, intraabdominellen Abszesse oder Fisteln für 6 Monate vor der Einschreibung, keine Hämoptyse oder andere Anzeichen einer Lungenblutung für 3 Monate vor der Einschreibung.
5. Patienten mit Nachweis einer akuten intrakraniellen oder intratumoralen Blutung im CT oder MRT sind nicht teilnahmeberechtigt (Patienten mit Nachweis einer rückläufigen Blutung sind teilnahmeberechtigt).
6. Größere Operation innerhalb von 28 Tagen nach der Einschreibung. Die vollständige Wundheilung nach größeren oder kleineren Operationen muss vor der Einschreibung stattgefunden haben. Kleinere chirurgische Eingriffe (einschließlich unkomplizierter Zahnextraktionen) innerhalb von 7 Tagen nach der Einschreibung. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus früheren Operationen sind nicht teilnahmeberechtigt;
7. Gleichzeitige unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck > 95 % für Alter, Größe und Geschlecht (systolisch oder diastolisch) trotz optimaler antihypertensiver Behandlung innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung.
8. Patienten mit medizinischen oder chirurgischen Erkrankungen, die die gastrointestinale Resorption dieses oralen Wirkstoffs beeinträchtigen würden, sind nicht geeignet.
9. Infektion: Patienten mit einer unkontrollierten Infektion sind nicht teilnahmeberechtigt.
10. Patienten, die zuvor eine solide Organtransplantation erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt.
11. Patienten, die nach Meinung des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie zu erfüllen, sind nicht teilnahmeberechtigt.
12. Patienten, die Cabozantinib erhalten haben oder eine Allergie gegen Cabozantinib haben, sind ausgeschlossen. Probanden, die zuvor Tyrosinkinase-Inhibitoren erhalten haben, sind erlaubt.
13. Patienten, die im Rahmen ihrer vorherigen Behandlung keine Strahlentherapie erhalten haben, sind ausgeschlossen.