Étude pilote sur le cabozantinib pour les tumeurs récurrentes ou progressives du système nerveux central chez les enfants

Critère d'intégration

1. Âge : les patients doivent avoir ≥ 2 ans et ≤ 21 ans
2. Diagnostic : Patients atteints de tumeurs du système nerveux central récidivantes ou réfractaires. Les patients doivent avoir eu une vérification histologique de la malignité lors du diagnostic initial ou de la rechute. Les maladies métastatiques de la colonne vertébrale ou les tumeurs primitives de la colonne vertébrale sont éligibles. Les patients peuvent être en première, deuxième ou troisième rechute. Les sujets atteints de gliomes intrinsèques du tronc cérébral peuvent être éligibles avec ou sans confirmation histologique. Veuillez contacter la chaire d'étude avant l'inscription.
3. Statut de la maladie : les patients doivent avoir une maladie mesurable. Le rehaussement linéaire des leptoméningées sans masse mesurable est exclu.
4. Options thérapeutiques : L'état pathologique actuel du patient doit être un état pour lequel il n'existe pas de traitement standard accepté, de traitement curatif connu ou de traitement dont il a été prouvé qu'il prolonge la survie avec une qualité de vie acceptable. Pour les patients chez qui la chirurgie est faisable, une résection chirurgicale maximale doit avoir eu lieu.
5. Niveau de performance : Karnofsky ≥ 50 % pour les patients > 16 ans et Lansky ≥ 50 pour les patients ≤ 16 ans (voir annexe 1). Remarque : Les déficits neurologiques chez les patients doivent avoir été relativement stables pendant au moins 7 jours avant l'inscription à l'étude. Les patients incapables de marcher en raison d'une paralysie, mais qui sont en fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires aux fins de l'évaluation du score de performance.
6. Les sujets doivent avoir une espérance de vie raisonnable d'au moins 2 mois.

7. Thérapie antérieure

   un. Les patients doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de toutes les chimiothérapies anticancéreuses antérieures i. Chimiothérapie cytotoxique (y compris agents expérimentaux) ou agents biologiques (p. Cytokines ou anticorps) : Au moins 3 semaines après la dernière dose.

   ii. Nitrosourées/mitomycine C : Au moins 6 semaines après la dernière dose. iii. XRT : Au moins 14 jours après XRT palliatif local (petit port) ; Au moins 150 jours doivent s'être écoulés si TCC antérieur, XRT craniospinal ou si ≥ 50 % de rayonnement du bassin ; Au moins 42 jours doivent s'être écoulés si d'autres rayonnements BM substantiels. par exemple. Perfusion de cellules souches sans TBI : aucune preuve de maladie active du greffon contre l'hôte et au moins 56 jours doivent s'être écoulés après la greffe ou la perfusion de cellules souches.

8. Exigences fonctionnelles des organes :

   un. Fonction adéquate de la moelle osseuse définie comme : nombre absolu de neutrophiles (ANC ≥ 1 000/mm3) i. Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm3 (transfusion indépendante, définie comme ne recevant pas de transfusions de plaquettes pendant au moins 7 jours avant l'inscription) ii. Les patients atteints d'une maladie métastatique de la moelle osseuse ne seront pas éligibles. b. Fonction rénale adéquate définie comme : i. Clairance de la créatinine ou DFG radio-isotopique ≥ 70 mL/min/1,73 m² ou créatinine sérique basée sur l'âge/le sexe comme suit :

   Âge Créatinine sérique maximale (mg/dL) Homme Femme 2 à < 6 ans 0,8 0,8 6 à < 10 ans 1 1 10 à < 13 ans 1,2 1,2 13 à < 16 ans 1,5 1,4

   ≥ 16 ans 1,7 1,4 Les valeurs seuils de créatinine dans ce tableau sont dérivées de la formule de Schwartz pour estimer le DFG (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) utilisant les données sur la taille et la taille des enfants publiées par le CDC.

   ii. Protéine urinaire : ≤ 30 mg/dL dans l'analyse d'urine ou ≤ 1+ sur la bandelette réactive, sauf si la quantité de protéine quantitative est < 1 000 mg dans un échantillon d'urine de 24 heures.

   c. Fonction hépatique adéquate définie comme :

   je. Bilirubine (somme conjuguée + non conjuguée) ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge ii. SGPT (ALT) ≤ 110 U/L. Aux fins de cette étude, la LSN pour SGPT est de 45 U/L.

   iii. Albumine sérique ≥ 2,8 g/dL. d. État de coagulation adéquat défini comme : PT et INR ≤ 1,5 x LSN e. Fonction pancréatique adéquate définie comme : Amylase et lipase sériques ≤ 1,5 x LSN f. Contrôle adéquat de la pression artérielle défini comme : Une pression artérielle (TA) ≤ 95e centile pour l'âge, la taille et le sexe (Annexe II) malgré un traitement antihypertenseur optimal dans les 7 jours suivant la première dose du traitement à l'étude. Veuillez noter que 3 pressions artérielles en série doivent être obtenues et moyennées pour déterminer la TA de base.

   g. Fonction du système nerveux central définie comme suit : les patients atteints de troubles épileptiques peuvent être recrutés s'ils reçoivent des anticonvulsivants non inducteurs d'enzymes et qu'ils sont bien contrôlés. Voir l'annexe III pour une liste des anticonvulsivants non inducteurs enzymatiques recommandés.

   h. Fonction cardiaque adéquate définie comme : i. Aucun antécédent de syndrome QTc congénital, d'insuffisance cardiaque congestive (ICC) de classe NYHA III ou IV ii. Pas d'arythmie cardiaque cliniquement significative, d'accident vasculaire cérébral ou d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription iii. QTc

   ≤ 480 ms. Remarque : Un ECG doit être effectué pour déterminer l'éligibilité. Si le QTc est > 480 msec, deux ECG supplémentaires doivent être réalisés et la moyenne des trois ECG sera utilisée pour déterminer l'éligibilité. Les patients avec QTc prolongé de Grade 1 (450-480 msec) au moment de l'inscription à l'étude doivent avoir des causes corrigibles de QTc prolongé traitées si possible (c'est-à-dire électrolytes, médicaments). Voir l'annexe IV pour une liste des médicaments qui allongent l'intervalle QTc.

9. Consentement éclairé : Tous les patients et/ou leurs parents ou représentants légalement autorisés doivent signer un consentement éclairé écrit. L'assentiment, le cas échéant, sera obtenu conformément aux directives institutionnelles.
10. Des lames d'archives de tissus tumoraux doivent être envoyées ou disponibles, sauf pour les patients atteints de gliome pontique intrinsèque répondant au reste des critères d'inclusion.

Critère d'exclusion

1. Grossesse ou allaitement : les femmes enceintes ou qui allaitent ne seront pas incluses dans cette étude en raison des risques d'effets indésirables fœtaux et tératogènes observés dans les études animales/humaines. Les tests de grossesse doivent être obtenus chez les filles post-ménarchiques. Les hommes ou les femmes en âge de procréer ne peuvent pas participer à moins qu'ils n'aient accepté d'utiliser deux méthodes de contraception - une méthode contraceptive de barrière médicalement acceptée (par exemple, un préservatif masculin ou féminin) et une deuxième méthode efficace de contraception - pendant le protocole de thérapie et pendant au moins 4 mois après la dernière dose de cabozantinib. L'abstinence est une méthode de contraception acceptable.

2. Médicaments concomitants :

   1. Corticostéroïdes : les patients recevant des corticostéroïdes qui n'ont pas reçu une dose stable ou décroissante de corticostéroïdes pendant au moins 7 jours avant l'inscription ne sont pas éligibles.
   2. Médicaments expérimentaux : les patients qui reçoivent actuellement un autre médicament expérimental ne sont pas éligibles.
   3. Agents anticancéreux : les patients qui reçoivent actuellement d'autres agents anticancéreux ne sont pas éligibles.
   4. Agents actifs du CYP3A4 : les patients ne doivent recevoir aucun des inducteurs ou inhibiteurs puissants du CYP3A4 suivants : érythromycine, clarithromycine, kétoconazole, azithromycine, itraconazole, jus de pamplemousse ou millepertuis. Une liste d'autres inducteurs et inhibiteurs connus du CYP3A4 qui doivent être interrompus avant le début du protocole de traitement et qui doivent être évités pendant le traitement à l'étude s'il existe des alternatives raisonnables est incluse dans l'annexe V.
   5. Les patients qui reçoivent un traitement thérapeutique systémique anticoagulant ne sont pas éligibles. Les patients recevant une anticoagulation systémique prophylactique seront autorisés avec de l'héparine ou de l'HBPM tant que les exigences d'éligibilité PT/INR sont remplies. Anticoagulation concomitante avec des anticoagulations orales (par ex. warfarine, thrombine directe et inhibiteurs du facteur Xa) ou des inhibiteurs plaquettaires (p. Clopidogrel) ne sont pas autorisés.
   6. Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques : Les patients ne doivent pas avoir reçu d'anticonvulsivants inducteurs enzymatiques dans les 14 jours précédant l'inscription (voir l'annexe III pour une liste des anticonvulsivants inducteurs enzymatiques inacceptables).
   7. Agents QTc : les patients qui reçoivent des médicaments qui allongent l'intervalle QTc ne sont pas admissibles (voir l'annexe IV pour une liste des agents).
3. Les patients doivent être capables d'avaler des comprimés intacts. Les patients qui ne peuvent pas avaler des comprimés intacts ne sont pas éligibles.
4. Les patients présentant des saignements actifs ne sont pas éligibles. Plus précisément, pas de saignement gastro-intestinal cliniquement significatif, de perforation gastro-intestinale, d'abcès intra-abdominal ou de fistule pendant 6 mois avant l'inscription, pas d'hémoptysie ou d'autres signes d'hémorragie pulmonaire pendant 3 mois avant l'inscription.
5. Les patients présentant des signes d'hémorragie intracrânienne ou intratumorale aiguë au scanner ou à l'IRM ne sont pas éligibles (les patients présentant des signes de résolution de l'hémorragie seront éligibles).
6. Chirurgie majeure dans les 28 jours suivant l'inscription. La cicatrisation complète des plaies suite à une intervention chirurgicale majeure ou mineure doit avoir eu lieu avant l'inscription. Chirurgie mineure (y compris les extractions dentaires sans complications) dans les 7 jours suivant l'inscription. Les sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une chirurgie antérieure ne sont pas éligibles ;
7. Hypertension non contrôlée concomitante définie comme une pression artérielle soutenue > 95 % pour l'âge, la taille et le sexe (systolique ou diastolique) malgré un traitement antihypertenseur optimal dans les 7 jours suivant la première dose du traitement à l'étude.
8. Les patients présentant des conditions médicales ou chirurgicales susceptibles d'interférer avec l'absorption gastro-intestinale de cet agent oral ne sont pas éligibles.
9. Infection : les patients qui ont une infection non contrôlée ne sont pas éligibles.
10. Les patients qui ont déjà reçu une transplantation d'organe solide ne sont pas éligibles.
11. Les patients qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer aux exigences de surveillance de l'innocuité de l'étude ne sont pas éligibles.
12. Les sujets ayant reçu du cabozantinib ou ayant une allergie au cabozantinib sont exclus. Les sujets qui ont déjà reçu des inhibiteurs de la tyrosine kinase sont autorisés.
13. Les sujets qui n'ont pas reçu de radiothérapie dans le cadre de leur traitement antérieur sont exclus.