Pilottitutkimus kabosantinibistä toistuvien tai progressiivisten keskushermoston kasvainten hoitoon lapsilla

Sisällyttämiskriteerit

1. Ikä: Potilaiden tulee olla ≥2-vuotiaita ja ≤21-vuotiaita
2. Diagnoosi: Potilaat, joilla on uusiutuneita tai refraktorisia keskushermoston kasvaimia. Potilailla on täytynyt olla histologinen tarkastus pahanlaatuisuudesta alkuperäisen diagnoosin tai uusiutumisen yhteydessä. Metastaattiset selkärangan sairaudet tai selkärangan primaariset kasvaimet ovat kelvollisia. Potilaat voivat olla ensimmäisessä, toisessa tai kolmannessa pahenemisvaiheessa. Koehenkilöt, joilla on sisäisiä aivorungon glioomia, voivat olla kelvollisia histologisen vahvistuksen kanssa tai ilman. Ota yhteyttä opintotuoliin ennen ilmoittautumista.
3. Sairauden tila: Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus. Leptomeningeaalin lineaarinen vahvistuminen ilman mitattavissa olevaa massaa on suljettu pois.
4. Terapeuttiset vaihtoehdot: Potilaan nykyisen sairauden tilan on oltava sellainen, jolle ei ole hyväksyttyä standardihoitoa, ei tunnettua parantavaa hoitoa tai hoitoa, jonka on todistettu pidentävän eloonjäämistä hyväksyttävällä elämänlaadulla. Potilaille, joille leikkaus on mahdollista, on täytynyt suorittaa maksimaalinen kirurginen resektio.
5. Suorituskykytaso: Karnofsky ≥ 50 % yli 16-vuotiaille potilaille ja Lansky ≥ 50 ≤ 16-vuotiaille potilaille (katso liite 1). Huomautus: Potilaiden neurologisten vajavuuksien on oltava suhteellisen vakaita vähintään 7 päivää ennen tutkimukseen ilmoittautumista. Potilaat, jotka eivät pysty kävelemään halvaantumisen vuoksi, mutta ovat pyörätuolissa, katsotaan avohoitoon suorituksen arvioinnissa.
6. Koehenkilöiden kohtuullinen elinajanodote on oltava vähintään 2 kuukautta.

7. Aikaisempi terapia

   a. Potilaiden on oltava täysin toipuneet kaikkien aiempien syövänvastaisen kemoterapian akuuteista toksisista vaikutuksista i. Sytotoksinen kemoterapia (mukaan lukien tutkimusaineet) tai biologiset aineet (esim. Sytokiinit tai vasta-aineet): Vähintään 3 viikkoa viimeisen annoksen jälkeen.

   ii. Nitrosoureat/mitomysiini C: Vähintään 6 viikkoa viimeisestä annoksesta. iii. XRT: Vähintään 14 päivää paikallisen palliatiivisen XRT:n (pieni portti) jälkeen; Vähintään 150 päivää on kulunut, jos aiempi TBI, kraniospinaalinen röntgenkuvaus tai jos lantion säteily on ≥ 50 %; Vähintään 42 päivää on kulunut, jos muuta merkittävää BM-säteilyä. esim. Kantasoluinfuusio ilman TBI:tä: Ei näyttöä aktiivisesta siirrännäis- isäntäsairaudesta, ja vähintään 56 päivää on kulunut siirrosta tai kantasoluinfuusion jälkeen.

8. Elintoimintojen vaatimukset:

   a. Riittävä luuytimen toiminta määritellään seuraavasti: absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC ≥1000/mm3) i. Verihiutaleiden määrä ≥ 100 000/mm3 (transfuusiosta riippumaton, määritellään verihiutaleiden siirrot olematta vähintään 7 päivää ennen ilmoittautumista) ii. Potilaat, joilla on luuytimen metastaattinen sairaus, eivät ole tukikelpoisia. b. Riittävä munuaisten toiminta määritellään seuraavasti: i. Kreatiniinipuhdistuma tai radioisotooppi GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m² tai seerumin kreatiniini iän/sukupuolen perusteella seuraavasti:

   Ikä Maksimi seerumin kreatiniini (mg/dl) Mies Nainen 2 - < 6 vuotta 0,8 0,8 6 - < 10 vuotta 1 1 10 - < 13 vuotta 1,2 1,2 13 - < 16 vuotta 1,5 1,4

   ≥ 16 vuotta 1,7 1,4 Tämän taulukon kreatiniinin kynnysarvot on johdettu Schwartzin kaavasta GFR:n arvioimiseksi (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) käyttämällä CDC:n julkaisemia lapsen pituutta ja pituutta koskevia tietoja.

   ii. Virtsan proteiini: ≤ 30 mg/dl virtsaanalyysissä tai ≤ 1+ mittatikussa, ellei kvantitatiivinen proteiini ole < 1000 mg 24 tunnin virtsanäytteessä.

   c. Riittävä maksan toiminta määritellään seuraavasti:

   i. Bilirubiini (konjugoituneen + konjugoimattoman summa) ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) iässä ii. SGPT (ALT) ≤ 110 U/L. Tätä tutkimusta varten SGPT:n ULN on 45 U/L.

   iii. Seerumin albumiini ≥ 2,8 g/dl. d. Riittävä hyytymistila määritellään seuraavasti: PT ja INR ≤ 1,5x ULN e. Riittävä haiman toiminta määritellään seuraavasti: Seerumin amylaasi ja lipaasi ≤ 1,5 x ULN f. Riittävä verenpaineen hallinta määritellään seuraavasti: Verenpaine (BP) ≤ iän, pituuden ja sukupuolen 95. persentiili (liite II) huolimatta optimaalisesta verenpainetta alentavasta hoidosta 7 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta. Huomaa, että verenpaineen perustason määrittämiseksi tulee ottaa 3 sarjaverenpainetta ja laskea niiden keskiarvo.

   g. Keskushermoston toiminta määritellään seuraavasti: Potilaat, joilla on kohtaushäiriö, voidaan ottaa mukaan, jos he saavat ei-entsyymejä indusoivia antikonvulsantteja ja he ovat hyvin hallinnassa. Katso liite III luettelosta suositeltavista ei-entsyymejä indusoivista kouristuslääkkeistä.

   h. Riittävä sydämen toiminta määritellään seuraavasti: i. Ei synnynnäistä QTc-oireyhtymää, NYHA-luokan III tai IV kongestiivista sydämen vajaatoimintaa (CHF) ii. Ei kliinisesti merkittäviä sydämen rytmihäiriöitä, aivohalvauksia tai sydäninfarkteja 6 kuukauden aikana ennen ilmoittautumista iii. QTc

   ≤ 480 ms. Huomautus: Yksi EKG on suoritettava kelpoisuuden määrittämiseksi. Jos QTc on > 480 ms, on suoritettava kaksi ylimääräistä EKG:tä ja kolmen EKG:n keskiarvoa käytetään kelpoisuuden määrittämiseen. Potilailla, joilla on asteen 1 pidentynyt QTc (450-480 ms) tutkimukseen ilmoittautumisajankohtana, tulisi mahdollisuuksien mukaan hoitaa korjattavissa olevat QTc-ajan pitenemisen syyt (esim. elektrolyytit, lääkkeet). Katso liite IV luettelosta QTc-aikaa pidentävistä lääkkeistä.

9. Tietoinen suostumus: Kaikkien potilaiden ja/tai heidän vanhempiensa tai laillisesti valtuutettujen edustajien on allekirjoitettava kirjallinen tietoinen suostumus. Hyväksyntä hankitaan tarvittaessa institutionaalisten ohjeiden mukaisesti.
10. Arkistoidut kasvainkudoslevyt on lähetettävä tai saatavilla, paitsi potilailla, joilla on luontainen pontinegliooma, joka täyttää muut sisällyttämiskriteerit.

Poissulkemiskriteerit

1. Raskaus tai imetys: Raskaana olevia tai imettäviä naisia ​​ei oteta mukaan tähän tutkimukseen sikiö- ja teratogeenisten haittavaikutusten riskin vuoksi, kuten on havaittu eläin/ihmistutkimuksissa. Raskaustestit on tehtävä tytöille, jotka ovat kuukautisten jälkeen. Lisääntymiskykyiset miehet tai naiset eivät saa osallistua, elleivät he ole suostuneet käyttämään kahta ehkäisymenetelmää - lääketieteellisesti hyväksyttyä ehkäisymenetelmää (esim. miehen tai naisen kondomi) ja toista tehokasta ehkäisymenetelmää - protokollahoidon aikana ja vähintään 4 kuukauden ajan viimeisen kabotsantinibi-annoksen jälkeen. Raittius on hyväksyttävä ehkäisymenetelmä.

2. Samanaikaiset lääkkeet:

   1. Kortikosteroidit: Kortikosteroideja saavat potilaat, jotka eivät ole saaneet vakaata tai alenevaa kortikosteroidiannosta vähintään 7 päivään ennen osallistumista, eivät ole kelvollisia.
   2. Tutkimuslääkkeet: Potilaat, jotka saavat parhaillaan toista tutkimuslääkettä, eivät ole kelvollisia.
   3. Syöpälääkkeet: potilaat, jotka saavat parhaillaan muita syöpälääkkeitä, eivät ole kelvollisia.
   4. CYP3A4:n vaikuttavat aineet: Potilaat eivät saa saada mitään seuraavista tehokkaista CYP3A4:n indusoijista tai estäjistä: erytromysiini, klaritromysiini, ketokonatsoli, atsitromysiini, itrakonatsoli, greippimehu tai mäkikuisma. Liitteeseen V sisältyy luettelo muista tunnetuista CYP3A4:n indusoijista ja estäjistä, jotka on lopetettava ennen protokollahoidon aloittamista ja joita tulisi välttää tutkimushoidon aikana, jos on olemassa kohtuullisia vaihtoehtoja.
   5. Potilaat, jotka saavat systeemistä terapeuttista antikoagulaatiohoitoa, eivät ole kelvollisia. Potilaille, jotka saavat profylaktista systeemistä antikoagulaatiota, sallitaan hepariini tai LMWH, kunhan kelpoisuusvaatimukset PT/INR täyttyvät. Samanaikainen antikoagulaatio oraalisten antikoagulanttien kanssa (esim. varfariini, suorat trombiinin ja tekijä Xa:n estäjät) tai verihiutaleiden estäjät (esim. Clopidogrel) eivät ole sallittuja.
   6. Entsyymejä indusoivat kouristuslääkkeet: Potilaat eivät saa olla saaneet entsyymejä indusoivia kouristuslääkkeitä 14 vuorokauden kuluessa ennen osallistumista (katso liite III luettelo ei-hyväksyttävistä entsyymejä indusoivista kouristuslääkkeistä).
   7. QTc-aineet: Potilaat, jotka saavat lääkkeitä, jotka pidentävät QTc:tä, eivät ole kelvollisia (katso liite IV lääkkeiden luetteloa varten).
3. Potilaiden on voitava niellä ehjät tabletit. Potilaat, jotka eivät voi niellä ehjiä tabletteja, eivät ole tukikelpoisia.
4. Potilaat, joilla on aktiivinen verenvuoto, eivät ole kelvollisia. Tarkemmin sanottuna ei kliinisesti merkittävää maha-suolikanavan verenvuotoa, maha-suolikanavan perforaatiota, vatsansisäistä absessia tai fisteliä 6 kuukauteen ennen ilmoittautumista, ei verenvuotoa tai muita keuhkoverenvuodon merkkejä 3 kuukauteen ennen ilmoittautumista.
5. Potilaat, joilla on todisteita akuutista kallonsisäisestä tai kasvaimensisäisestä verenvuodosta TT- tai magneettikuvauksessa, eivät ole kelvollisia (potilaat, joilla on näyttöä verenvuodosta, ovat kelvollisia).
6. Suuri leikkaus 28 päivän sisällä ilmoittautumisesta. Suuren tai pienemmän leikkauksen aiheuttaman haavan täydellisen parantumisen on täytynyt tapahtua ennen ilmoittautumista. Pieni leikkaus (mukaan lukien mutkaton hampaan poisto) 7 päivän sisällä ilmoittautumisesta. Koehenkilöt, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta leikkauksesta, eivät ole kelvollisia;
7. Samanaikainen hallitsematon verenpaine, joka määritellään jatkuvana verenpaineena > 95 % iän, pituuden ja sukupuolen mukaan (systolinen tai diastolinen) optimaalisesta verenpainetta alentavasta hoidosta huolimatta 7 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta.
8. Potilaat, joilla on jokin lääketieteellinen tai kirurginen sairaus, joka häiritsee tämän oraalisen aineen imeytymistä maha-suolikanavasta, eivät ole kelvollisia.
9. Infektio: Potilaat, joilla on hallitsematon infektio, eivät ole kelvollisia.
10. Potilaat, joille on aiemmin tehty kiinteä elinsiirto, eivät ole tukikelpoisia.
11. Potilaat, jotka tutkijan näkemyksen mukaan eivät välttämättä pysty noudattamaan tutkimuksen turvallisuusseurantavaatimuksia, eivät ole tukikelpoisia.
12. Potilaat, jotka ovat saaneet kabotsantinibia tai jotka ovat allergisia kabotsantinibille, eivät kuulu tähän. Koehenkilöt, jotka ovat aiemmin saaneet tyrosiinikinaasin estäjiä, ovat sallittuja.
13. Koehenkilöt, jotka eivät ole saaneet sädehoitoa osana aikaisempaa hoitoaan, suljetaan pois.