Pilotstudie van cabozantinib voor recidiverende of progressieve tumoren van het centrale zenuwstelsel bij kinderen

Inclusiecriteria

1. Leeftijd: Patiënten moeten ≥2 jaar en ≤21 jaar oud zijn
2. Diagnose: patiënten met recidiverende of refractaire tumoren van het centrale zenuwstelsel. Patiënten moeten histologische verificatie van maligniteit hebben gehad bij de oorspronkelijke diagnose of terugval. Uitgezaaide ziekte naar de wervelkolom of primaire tumoren in de wervelkolom komen in aanmerking. Patiënten kunnen een eerste, tweede of derde terugval hebben. Proefpersonen met intrinsieke hersenstamgliomen kunnen in aanmerking komen met of zonder histologische bevestiging. Neem voor inschrijving contact op met studievoorzitter.
3. Ziektestatus: Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben. Lineaire versterking van leptomeningeaal zonder meetbare massa is uitgesloten.
4. Therapeutische opties: De huidige ziektetoestand van de patiënt moet er een zijn waarvoor geen geaccepteerde standaardtherapie bestaat, geen bekende curatieve therapie of therapie waarvan bewezen is dat deze de overleving verlengt met een aanvaardbare kwaliteit van leven. Voor patiënten bij wie een operatie mogelijk is, moet maximale chirurgische resectie hebben plaatsgevonden.
5. Prestatieniveau: Karnofsky ≥ 50% voor patiënten > 16 jaar en Lansky ≥ 50 voor patiënten ≤ 16 jaar (zie bijlage 1). Opmerking: Neurologische stoornissen bij patiënten moeten gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving relatief stabiel zijn geweest. Patiënten die door verlamming niet kunnen lopen, maar in een rolstoel zitten, worden voor de beoordeling van de prestatiescore als ambulant beschouwd.
6. Onderwerpen moeten een redelijke levensverwachting hebben van ten minste 2 maanden.

7. Voorafgaande therapie

   A. Patiënten moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere kankerbestrijdende chemotherapie i. Cytotoxische chemotherapie (inclusief onderzoeksgeneesmiddelen) of biologische middelen (bijv. Cytokinen of antilichamen): Ten minste 3 weken na de laatste dosis.

   ii. Nitrosureum/mitomycine C: Ten minste 6 weken na de laatste dosis. iii. XRT: Minstens 14 dagen na lokale palliatieve XRT (kleine poort); Ten minste 150 dagen moeten zijn verstreken bij eerdere TBI, craniospinale XRT of bij ≥ 50% bestraling van het bekken; Bij andere substantiële BM-straling moeten minimaal 42 dagen zijn verstreken. bijv. Stamcelinfusie zonder TBI: geen bewijs van actieve graft-versus-hostziekte en er moeten ten minste 56 dagen zijn verstreken na transplantatie of stamcelinfusie.

8. Vereisten voor orgaanfuncties:

   A. Adequate beenmergfunctie gedefinieerd als: absoluut aantal neutrofielen (ANC ≥1000/mm3) i. Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3 (transfusie-onafhankelijk, gedefinieerd als het niet ontvangen van bloedplaatjestransfusies gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan inschrijving) ii. Patiënten met beenmergmetastasen komen niet in aanmerking. B. Adequate nierfunctie gedefinieerd als: i. Creatinineklaring of radio-isotoop GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m² of een serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht als volgt:

   Leeftijd Maximaal serumcreatinine (mg/dl) Man Vrouw 2 tot < 6 jaar 0,8 0,8 6 tot < 10 jaar 1 1 10 tot < 13 jaar 1,2 1,2 13 tot < 16 jaar 1,5 1,4

   ≥ 16 jaar 1,7 1,4 De creatininedrempelwaarden in deze tabel zijn afgeleid van de formule van Schwartz voor het schatten van de GFR (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) gebruikmakend van gegevens over de lengte en het postuur van het kind, gepubliceerd door de CDC.

   ii. Urine-eiwit: ≤ 30 mg/dL bij urineonderzoek of ≤ 1+ op peilstok, tenzij kwantitatief eiwit < 1000 mg is in een 24-uurs urinemonster.

   C. Adequate leverfunctie Gedefinieerd als:

   i. Bilirubine (som van geconjugeerd + ongeconjugeerd) ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd ii. SGPT (ALAT) ≤ 110 U/L. Voor dit onderzoek is de ULN voor SGPT 45 U/L.

   iii. Serumalbumine ≥ 2,8 g/dl. D. Adequate stollingsstatus gedefinieerd als: PT en INR ≤ 1,5x ULN e. Adequate pancreasfunctie gedefinieerd als: serumamylase en -lipase ≤ 1,5 x ULN f. Adequate bloeddrukcontrole gedefinieerd als: Een bloeddruk (BP) ≤ het 95e percentiel voor leeftijd, lengte en geslacht (bijlage II) ondanks optimale antihypertensieve behandeling binnen 7 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Houd er rekening mee dat 3 opeenvolgende bloeddrukken moeten worden verkregen en gemiddeld om de basislijn-BP te bepalen.

   G. Functie van het centrale zenuwstelsel gedefinieerd als: Patiënten met convulsies kunnen worden ingeschreven als ze niet-enzyminducerende anticonvulsiva krijgen en goed onder controle zijn. Zie Bijlage III voor een lijst van aanbevolen niet-enzyminducerende anti-epileptica.

   H. Adequate hartfunctie gedefinieerd als: i. Geen voorgeschiedenis van congenitaal QTc-syndroom, NYHA klasse III of IV congestief hartfalen (CHF) ii. Geen klinisch significante hartritmestoornissen, beroerte of myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving iii. QTc

   ≤ 480 msec. Opmerking: er moet één ECG worden uitgevoerd om te bepalen of u in aanmerking komt. Als de QTc > 480 msec is, moeten er twee extra ECG's worden gemaakt en wordt het gemiddelde van de drie ECG's gebruikt om te bepalen of u in aanmerking komt. Bij patiënten met graad 1 verlengde QTc (450-480 msec) op het moment van inschrijving in de studie moeten corrigeerbare oorzaken van verlengde QTc zo mogelijk worden aangepakt (d.w.z. elektrolyten, medicijnen). Zie Bijlage IV voor een lijst van geneesmiddelen die QTc verlengen.

9. Geïnformeerde toestemming: Alle patiënten en/of hun ouders of wettelijk gemachtigde vertegenwoordigers moeten een schriftelijke geïnformeerde toestemming ondertekenen. Instemming, indien van toepassing, zal worden verkregen volgens de institutionele richtlijnen.
10. Objectglaasjes van gearchiveerd tumorweefsel moeten worden verzonden of beschikbaar zijn, behalve voor patiënten met intrinsiek ponsglioom die voldoen aan de rest van de inclusiecriteria.

Uitsluitingscriteria

1. Zwangerschap of borstvoeding: Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven zullen niet deelnemen aan dit onderzoek vanwege de risico's van foetale en teratogene bijwerkingen, zoals waargenomen in dier-/mensstudies. Zwangerschapstesten moeten worden afgenomen bij meisjes die postmenarchaal zijn. Reproductieve mannen of vrouwen mogen niet deelnemen, tenzij ze ermee hebben ingestemd twee methoden van anticonceptie te gebruiken - een medisch aanvaarde barrièremethode van anticonceptie (bijv. condoom voor mannen of vrouwen) en een tweede effectieve methode van anticonceptie - tijdens protocoltherapie en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis cabozantinib. Onthouding is een aanvaardbare methode van anticonceptie.

2. Gelijktijdige medicijnen:

   1. Corticosteroïden: Patiënten die corticosteroïden krijgen en die gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan inschrijving geen stabiele of afnemende dosis corticosteroïden hebben gebruikt, komen niet in aanmerking.
   2. Geneesmiddelen voor onderzoek: patiënten die momenteel een ander geneesmiddel voor onderzoek krijgen, komen niet in aanmerking.
   3. Middelen tegen kanker: patiënten die momenteel andere middelen tegen kanker krijgen, komen niet in aanmerking.
   4. CYP3A4-actieve stoffen: Patiënten mogen geen van de volgende krachtige CYP3A4-inductoren of -remmers krijgen: erytromycine, claritromycine, ketoconazol, azitromycine, itraconazol, grapefruitsap of sint-janskruid. Bijlage V bevat een lijst met andere bekende CYP3A4-inductoren en -remmers die moeten worden stopgezet voordat de protocoltherapie wordt gestart en die tijdens de studietherapie moeten worden vermeden als er redelijke alternatieven zijn.
   5. Patiënten die een systemisch therapeutische antistollingsbehandeling krijgen, komen niet in aanmerking. Patiënten die profylactische systemische antistolling krijgen, mogen heparine of LMWH gebruiken zolang aan de PT/INR-vereisten wordt voldaan. Gelijktijdige antistolling met orale antistolling (bijv. warfarine, directe trombine en factor Xa-remmers) of bloedplaatjesremmers (bijv. clopidogrel) zijn niet toegestaan.
   6. Enzym-inducerende anticonvulsiva: Patiënten mogen binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving geen enzym-inducerende anti-epileptica hebben gekregen (zie bijlage III voor een lijst van onaanvaardbare enzym-inducerende anti-epileptica).
   7. QTc-middelen: Patiënten die geneesmiddelen krijgen die het QTc verlengen, komen niet in aanmerking (zie bijlage IV voor een lijst met middelen).
3. Patiënten moeten intacte tabletten kunnen doorslikken. Patiënten die geen intacte tabletten kunnen slikken, komen niet in aanmerking.
4. Patiënten met actieve bloedingen komen niet in aanmerking. Specifiek, geen klinisch significante GI-bloeding, GI-perforatie, intra-abdominaal abces of fistel gedurende 6 maanden voorafgaand aan inschrijving, geen bloedspuwing of andere tekenen van longbloeding gedurende 3 maanden voorafgaand aan inschrijving.
5. Patiënten met bewijs van een acute intracraniale of intratumorale bloeding op CT of MRI komen niet in aanmerking (patiënten met bewijs van het verdwijnen van de bloeding komen wel in aanmerking).
6. Grote operatie binnen 28 dagen na inschrijving. Volledige wondgenezing van een grote of kleine operatie moet vóór inschrijving hebben plaatsgevonden. Kleine operaties (inclusief ongecompliceerde tandextracties) binnen 7 dagen na inschrijving. Proefpersonen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere operaties komen niet in aanmerking;
7. Gelijktijdige ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk> 95% voor leeftijd, lengte en geslacht (systolisch of diastolisch) ondanks optimale antihypertensieve behandeling binnen 7 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
8. Patiënten met medische of chirurgische aandoeningen die de gastro-intestinale absorptie van dit orale middel zouden verstoren, komen niet in aanmerking.
9. Infectie: Patiënten met een ongecontroleerde infectie komen niet in aanmerking.
10. Patiënten die eerder een orgaantransplantatie hebben ondergaan, komen niet in aanmerking.
11. Patiënten die naar de mening van de onderzoeker mogelijk niet kunnen voldoen aan de vereisten voor veiligheidsbewaking van het onderzoek, komen niet in aanmerking.
12. Proefpersonen die cabozantinib hebben gekregen of allergisch zijn voor cabozantinib zijn uitgesloten. Proefpersonen die eerder tyrosinekinaseremmers hebben gekregen, zijn toegestaan.
13. Proefpersonen die geen radiotherapie hebben gekregen als onderdeel van hun eerdere behandeling, zijn uitgesloten.