调查 P218 的安全性、耐受性和 PK 的 FIH 研究

纳入标准：

1. 受试者是健康的男性或女性（无生育能力），年龄在 18 至 45 岁之间，包括在内。
2. 令人满意的医学评估，根据病史、体格检查、生命体征、12 导联心电图 (ECG) 和临床实验室评估（血液学、生物化学、凝血和尿液分析）确定没有临床显着或相关的异常可能会干扰研究者评估受试者参与或有能力完成研究。
3. 受试者的体重至少为 50 公斤，体重指数 (BMI) 为 18-25 公斤/平方米（含）。

4. 女性受试者必须具有非生育潜力：

   1. 自然（自发）绝经后定义为闭经至少 12 个月，没有其他医学原因，筛查卵泡刺激素水平 > 25 IU/L（或当地实验室绝经后水平）。
   2. 绝经前至少 6 个月通过子宫切除术和/或双侧卵巢切除术或输卵管切除术进行不可逆手术绝育（根据受试者病史确定）。

5. 具有生育潜力的女性配偶/伴侣的异性恋活跃男性受试者必须同意使用屏障避孕（男用避孕套），即使有输精管结扎术手术成功的医学评估记录，如果您的伴侣在第一次给药时可能怀孕P218 以及此后的 100 天。 您的伴侣还必须使用高效避孕方法，包括：

   • 与抑制排卵相关的联合（含雌激素和孕激素）激素避孕药：

     • 口服
     • 阴道内
     • 经皮

   • 与抑制排卵相关的仅含孕激素的激素避孕药：

     • 口服
     • 可注射
     • 植入式
   • 宫内节育器
   • 宫内激素释放系统
   • 双侧输卵管阻塞
6. 受试者是非吸烟者或筛选前戒烟超过 90 天或每天吸烟不超过 5 支。 如果尼古丁产品的使用者（即 喷雾剂、贴剂、电子烟等）每天不超过 5 支香烟。 受试者必须同意在单位内戒烟。
7. 能够一次吞咽多个胶囊或（连续）一次吞咽 1 个胶囊。
8. 受试者必须能够完全理解并遵守研究的要求，并且必须在进行任何与研究相关的程序之前签署知情同意书。
9. 愿意并能够遵守所有预定访视、治疗计划、实验室测试和其他研究程序的受试者。

排除标准：

1. 有女性伴侣的男性受试者，女性伴侣在研究药物给药时处于怀孕或哺乳期。
2. 育龄妇女，定义为所有生理上能够怀孕的妇女，包括其职业、生活方式或性取向妨碍与男性伴侣发生性关系的妇女，以及其伴侣已通过输精管结扎术或其他方式绝育的妇女。
3. 具有临床意义的血液、肾脏、内分泌、肺、胃肠道（包括胆囊）、心血管、肝脏、精神、神经或过敏性疾病（包括药物或食物过敏、过敏反应或其他严重过敏反应，但不包括未经治疗、无症状、给药时的季节性过敏）。
4. 可能需要治疗或使受试者不太可能完全遵守要求或完成研究的当前或相关的身体或精神疾病史，或任何可能对研究产品或研究程序造成过度风险的情况。
5. 任何可能影响药物吸收的手术或医疗状况（例如 胆囊切除术、胃切除术、肠道疾病等）、分布、代谢或排泄。
6. 任何胆囊疾病史，包括胆囊炎和/或胆石症。
7. 研究者认为可能因参与研究而使受试者处于危险之中的任何其他重大疾病或病症可能会影响研究结果或受试者参与研究的能力。
8. 光敏性的历史。
9. 巨幼红细胞性贫血或叶酸缺乏病史。
10. 筛选前 12 个月内物质和/或酒精滥用的历史或临床证据。 酒精滥用定义为男性每周定期摄入超过 21 个单位，女性超过 14 个单位（使用酒精追踪器 http://www.nhs.uk/Tools/Pages/NHSAlcoholtracker.aspx）。
11. 在研究药物首次给药前的 90 天内或 5 个半衰期（或根据当地要求确定，以较长者为准）内使用研究药物进行治疗。
12. 在研究药物给药前 90 天内捐献血液或血液制品（不包括血浆）。
13. 在研究药物首次给药前 30 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内使用细胞色素 P450 (CYP450) 或转运蛋白的中度/强抑制剂或诱导剂。
14. 食用葡萄柚、葡萄柚汁或与葡萄柚相关的柑橘类水果（例如 塞维利亚橙子、柚子）在研究药物首次给药前 30 天内。
15. 筛选前 24 小时内摄入任何罂粟种子。
16. 在研究药物首次给药前 7 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内使用过处方药或非处方药和膳食补充剂。 扑热息痛除外，它可以偶然使用或用于短期治疗，最大剂量为 1 克。 每天。
17. 在第一次研究药物给药前至少 30 天使用草药补充剂。
18. 根据病史、体格检查或筛选或入院时进行的其他评估确定的任何具有临床意义的异常实验室、生命体征或其他安全发现。

19. 有以下任何心脏病史或存在：已知的结构性心脏异常；长 QT 综合征家族史；心源性晕厥或复发性、特发性晕厥；运动相关的具有临床意义的心脏事件。

    • 静息心电图节律、传导或形态的任何临床重要异常，可能会干扰校正 QT 间期 (QTc) 变化的解释。 这包括具有以下任何一项（在筛选时）的受试者：
    • 窦房结功能障碍。
    • 在心电图 (PR) 上，从 P 波开始到由心脏电脉冲通过心室（QRS 复合波）产生的三个不同波的开始之间的间隔具有临床意义。
    • 间歇性二度或三度房室 (AV) 传导阻滞。
    • 不完全或完全束支传导阻滞。
    • T波形态异常。
    • 使用 Bazett 公式计算的 QT 间期延长 (QTcB) >450 毫秒或缩短的 QTcB < 350 毫秒。 标准 12 导联 ECG 和 24 小时 12 导联动态心电图或研究者认为会干扰 ECG 分析的等效评估中的任何其他 ECG 异常。

    如果偏差不构成安全风险，并且指定的心脏病专家和 PI 达成一致，则可以包括具有临界异常的受试者。

20. 尿液药物筛查（安非他明、苯二氮卓类药物、可卡因、大麻素、阿片类药物、巴比妥类药物和美沙酮）或筛查或入院时酒精呼气测试的确诊阳性结果。
21. 阳性人类免疫缺陷病毒 (HIV) I 和 II 抗体、乙型肝炎表面抗原 (HBsAg)、抗肝炎核心抗体（抗乙型肝炎核心抗原 (HBc) 免疫球蛋白 G (IgG) [和抗 HBc 免疫球蛋白 M (IgM) 如果 IgG呈阳性])，或筛查时有丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体。
22. 受试者的静脉不适合在任一手臂上进行静脉穿刺或插管（例如 难以定位通路或穿刺静脉的静脉，在穿刺过程中或穿刺后容易破裂）。
23. 研究者认为会使受试者不适合入组或可能干扰受试者参与或完成研究的任何情况。