En FIH-undersøgelse for at undersøge sikkerheden, tolerabiliteten og PK af P218

Inklusionskriterier:

1. Forsøgspersonen er en rask mand eller kvinde (i ikke-fertil alder), i alderen 18 til 45 år inklusive.
2. Tilfredsstillende medicinsk vurdering uden klinisk signifikante eller relevante abnormiteter som bestemt af sygehistorie, fysisk undersøgelse, vitale tegn, 12-aflednings elektrokardiogrammer (EKG) og klinisk laboratorieevaluering (hæmatologi, biokemi, koagulation og urinanalyse), som med rimelighed kan interferere med forsøgspersonens deltagelse i eller evne til at gennemføre undersøgelsen som vurderet af Investigator.
3. Forsøgspersonen har en kropsvægt på mindst 50 kg og et Body Mass Index (BMI) på 18-25 kg/m2 inklusive.

4. Kvindelige forsøgspersoner skal være af ikke-fertilitet:

   1. Naturlig (spontan) postmenopausal defineret som værende amenoréisk i mindst 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag med et screeningsfollikelstimulerende hormonniveau > 25 IE/L (eller på lokale laboratorieniveauer for postmenopause).
   2. Præmenopausal med irreversibel kirurgisk sterilisering ved hysterektomi og/eller bilateral ooforektomi eller salpingektomi mindst 6 måneder før screening (som bestemt af patientens sygehistorie).

5. Heteroseksuelt aktive mandlige forsøgspersoner med en kvindelig ægtefælle/partner i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge barriereprævention (mandligt kondom), selv med dokumenteret medicinsk vurdering af kirurgisk succes med en vasektomi, hvis din partner kan blive gravid fra tidspunktet for den første administration af P218 og i 100 dage efter dette. Din partner skal også bruge en metode til yderst effektiv prævention, herunder:

   • Kombineret (østrogen- og gestagenholdig) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning:

     • Mundtlig
     • Intravaginal
     • Transdermal

   • Hormonal prævention med kun gestagen forbundet med hæmning af ægløsning:

     • Mundtlig
     • Injicerbar
     • Implanterbar
   • Intrauterin enhed
   • Intrauterint hormonfrigørende system
   • Bilateral tubal okklusion
6. Forsøgspersoner er ikke-rygere eller tidligere rygere i mere end 90 dage før screening eller ryger ikke mere end 5 cigaretter om dagen. Hvis brugere af nikotinprodukter (dvs. spray, plaster, e-cigaret osv.) er højst 5 cigaretter om dagen tilladt. Forsøgspersonerne skal acceptere at afholde sig fra rygning, mens de er i afdelingen.
7. Evne til at sluge flere kapsler ad gangen eller (fortløbende) 1 kapsel ad gangen.
8. Forsøgspersoner skal være i stand til fuldt ud at forstå og overholde undersøgelsens krav og skal have underskrevet den informerede samtykkeformular, før de gennemgår undersøgelsesrelaterede procedurer.
9. Forsøgspersoner, der er villige og i stand til at overholde alle planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre undersøgelsesprocedurer.

Ekskluderingskriterier:

1. Mandlige forsøgspersoner med en eller flere kvindelige partnere, der er (er) gravid eller ammer fra tidspunktet for administration af undersøgelsesmedicin.
2. Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, inklusive kvinder, hvis karriere, livsstil eller seksuelle orientering udelukker samleje med en mandlig partner og kvinder, hvis partnere er blevet steriliseret ved vasektomi eller på anden måde.
3. Bevis på eller historie med klinisk signifikant hæmatologisk, renal, endokrin, pulmonal, gastrointestinal (inklusive galdeblære), kardiovaskulær, hepatisk, psykiatrisk, neurologisk eller allergisk sygdom (herunder lægemiddel- eller fødevareallergier, anafylaksi eller andre alvorlige allergiske reaktioner, men med undtagelse af ubehandlede, asymptomatiske, sæsonbestemte allergier på tidspunktet for dosering).
4. Aktuel eller relevant historie med fysisk eller psykiatrisk sygdom, der kan kræve behandling eller gøre forsøgspersonen usandsynlig til at opfylde kravene eller fuldføre undersøgelsen eller enhver tilstand, der udgør en unødig risiko fra undersøgelsesproduktet eller undersøgelsesprocedurerne.
5. Enhver kirurgisk eller medicinsk tilstand, der muligvis påvirker lægemiddelabsorptionen (f. kolecystektomi, gastrectomi, tarmsygdom osv.), distribution, stofskifte eller udskillelse.
6. Enhver historie med galdeblæresygdom, herunder kolecystitis og/eller kolelithiasis.
7. Enhver anden væsentlig sygdom eller lidelse, som efter investigators mening enten kan bringe forsøgspersonen i fare på grund af deltagelsen i undersøgelsen, kan påvirke undersøgelsens resultat eller forsøgspersonens mulighed for at deltage i undersøgelsen.
8. Historie om lysfølsomhed.
9. Anamnese med megaloblastisk anæmi eller folatmangel.
10. Anamnese eller kliniske beviser for stof- og/eller alkoholmisbrug inden for 12 måneder før screening. Alkoholmisbrug er defineret som et regelmæssigt ugentligt indtag på mere end 21 enheder for mænd og 14 enheder for kvinder (ved hjælp af alkohol tracker http://www.nhs.uk/Tools/Pages/NHSAlcoholtracker.aspx).
11. Behandling med et forsøgslægemiddel inden for 90 dage eller 5 halveringstider forud for den første dosis af undersøgelsesmedicin (eller som bestemt af det lokale behov, alt efter hvad der er længst).
12. Donation af blod eller blodprodukter (eksklusive plasma) inden for 90 dage før administration af studiemedicin.
13. Brug af moderate/stærke hæmmere eller inducere af Cytochromes P450 (CYP450) eller transportører inden for 30 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelsesmedicin.
14. Indtagelse af grapefrugt, grapefrugtjuice eller grapefrugt-relaterede citrusfrugter (f.eks. Sevilla appelsiner, pomelos) inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin.
15. Indtagelse af valmuefrø inden for 24 timer før screening.
16. Brug af receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin og kosttilskud inden for 7 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelsesmedicin. Med undtagelse af paracetamol, som kan bruges tilfældigt eller til en kortvarig behandling med en maksimal dosis på 1 gr. Per dag.
17. Brug af urtetilskud mindst 30 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin.
18. Ethvert klinisk signifikant abnormt laboratorium, vitale tegn eller andre sikkerhedsfund som bestemt af sygehistorie, fysisk undersøgelse eller andre evalueringer udført ved screening eller ved indlæggelse.

19. Anamnese eller tilstedeværelse af en af ​​følgende hjertesygdomme: kendte strukturelle hjerteabnormaliteter; familiehistorie med langt QT-syndrom; hjertesynkope eller tilbagevendende, idiopatisk synkope; træningsrelaterede klinisk signifikante hjertehændelser.

    • Alle klinisk vigtige abnormiteter i hvile-EKG's rytme, overledning eller morfologi, der kan interferere med fortolkningen af ​​ændringer i korrigeret QT-interval (QTc). Dette inkluderer emner med et af følgende (ved screening):
    • Sinusknudedysfunktion.
    • Klinisk signifikant intervalforlængelse af intervallet fra begyndelsen af ​​P-bølgen til begyndelsen af ​​de tre distinkte bølger skabt af passagen af ​​den elektriske hjerteimpuls gennem ventriklerne (QRS-kompleks) på et elektrokardiogram (PR).
    • Intermitterende anden eller tredje grads atrioventrikulær (AV) blokering.
    • Ufuldstændig eller komplet bundt grenblok.
    • Unormal T-bølgemorfologi.
    • Forlængede QT-intervaller beregnet ved hjælp af Bazetts formel (QTcB) >450 ms eller forkortet QTcB < 350 ms. Eventuelle andre EKG-abnormiteter i standard 12-aflednings-EKG og 24-timers 12-aflednings Holter-EKG eller en tilsvarende vurdering, som efter investigators mening vil forstyrre EKG-analysen.

    Forsøgspersoner med borderline abnormiteter kan inkluderes, hvis afvigelserne ikke udgør en sikkerhedsrisiko, og hvis det er aftalt mellem den udpegede kardiolog og PI.

20. Bekræftede positive resultater fra urinstofscreening (amfetaminer, benzodiazepiner, kokain, cannabinoider, opiater, barbiturater og metadon) eller fra alkoholudåndingstesten ved screening eller ved indlæggelse.
21. Et positivt humant immundefektvirus (HIV) I og II antistoffer, hepatitis B overfladeantigen (HBsAg), antihepatitis kerne antistof (anti hepatitis B kerne antigen (HBc) immunoglobulin G (IgG) [og anti HBc Immunoglobulin M (IgM) hvis IgG er positiv]), eller hepatitis C-virus (HCV) antistof ved screening.
22. Forsøgspersoner har vener, der er uegnede til intravenøs punktering eller kanylering på begge arme (f. vener, der er svære at lokalisere, eller punkterer vener med en tendens til at briste under eller efter punktering).
23. Eventuelle forhold, som efter investigators mening ville gøre forsøgspersonen uegnet til tilmelding eller kunne forstyrre forsøgspersonernes deltagelse i eller afslutning af undersøgelsen.