Un estudio FIH para investigar la seguridad, tolerabilidad y PK de P218

Criterios de inclusión:

1. El sujeto es un hombre o una mujer sanos (no en edad fértil), de 18 a 45 años, inclusive.
2. Evaluación médica satisfactoria sin anormalidades clínicamente significativas o relevantes según lo determinado por el historial médico, examen físico, signos vitales, electrocardiogramas (ECG) de 12 derivaciones y evaluación de laboratorio clínico (hematología, bioquímica, coagulación y análisis de orina) que es razonablemente probable que interfiera con la participación del sujeto o la capacidad para completar el estudio según lo evaluado por el Investigador.
3. El sujeto tiene un peso corporal de al menos 50 kg y un índice de masa corporal (IMC) de 18-25 kg/m2, inclusive.

4. Los sujetos femeninos deben estar en edad fértil:

   1. Posmenopáusica natural (espontánea) definida como amenorreica durante al menos 12 meses sin una causa médica alternativa con un nivel de detección de hormona estimulante del folículo > 25 UI/L (o en los niveles del laboratorio local para la posmenopausia).
   2. Premenopáusicas con esterilización quirúrgica irreversible mediante histerectomía y/u ovariectomía o salpingectomía bilateral al menos 6 meses antes de la selección (según lo determine el historial médico del sujeto).

5. Los sujetos masculinos heterosexualmente activos con una esposa/pareja en edad fértil deben aceptar usar anticonceptivos de barrera (preservativo masculino), incluso con una evaluación médica documentada del éxito quirúrgico de una vasectomía, si su pareja pudiera quedar embarazada desde el momento de la primera administración de P218 y durante los 100 días siguientes. Su pareja también debe usar un método anticonceptivo altamente efectivo que incluya:

   • Anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestágeno) asociada con la inhibición de la ovulación:

     • Oral
     • intravaginal
     • transdérmico

   • Anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación:

     • Oral
     • inyectable
     • implantable
   • Dispositivo intrauterino
   • Sistema liberador de hormonas intrauterino
   • Oclusión tubárica bilateral
6. Los sujetos son no fumadores o ex fumadores durante más de 90 días antes de la selección o no fuman más de 5 cigarrillos por día. Si los usuarios de productos de nicotina (es decir, spray, parche, cigarrillo electrónico, etc.) no se permiten más de 5 cigarrillos por día. Los sujetos deben aceptar abstenerse de fumar mientras estén en la unidad.
7. Capacidad para tragar varias cápsulas a la vez o (consecutivamente) 1 cápsula a la vez.
8. Los sujetos deben ser capaces de comprender completamente y cumplir con los requisitos del estudio y deben haber firmado el formulario de consentimiento informado antes de someterse a cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
9. Sujetos que estén dispuestos y sean capaces de cumplir con todas las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Sujetos masculinos con una(s) pareja(s) femenina(s) que está(n) embarazada(s) o amamantando desde el momento de la administración de la medicación del estudio.
2. Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, incluidas las mujeres cuya carrera, estilo de vida u orientación sexual les impide tener relaciones sexuales con una pareja masculina y mujeres cuyas parejas han sido esterilizadas mediante vasectomía u otros medios.
3. Evidencia o antecedentes de enfermedades hematológicas, renales, endocrinas, pulmonares, gastrointestinales (incluida la vesícula biliar), cardiovasculares, hepáticas, psiquiátricas, neurológicas o alérgicas clínicamente significativas (incluidas alergias a medicamentos o alimentos, anafilaxia u otras reacciones alérgicas graves, pero excluyendo reacciones alérgicas no tratadas, asintomáticas, alergias estacionales en el momento de la dosificación).
4. Historial actual o relevante de enfermedad física o psiquiátrica que pueda requerir tratamiento o hacer que el sujeto tenga pocas probabilidades de cumplir con los requisitos o completar el estudio, o cualquier condición que presente un riesgo indebido del producto en investigación o los procedimientos del estudio.
5. Cualquier condición quirúrgica o médica que posiblemente afecte la absorción del fármaco (p. colecistectomía, gastrectomía, enfermedad intestinal, etc.), distribución, metabolismo o excreción.
6. Cualquier antecedente de enfermedad de la vesícula biliar, incluyendo colecistitis y/o colelitiasis.
7. Cualquier otra enfermedad o trastorno importante que, en opinión del investigador, pueda poner en riesgo al sujeto debido a la participación en el estudio puede influir en el resultado del estudio o en la capacidad del sujeto para participar en el estudio.
8. Historia de la fotosensibilidad.
9. Antecedentes de anemia megaloblástica o deficiencia de folato.
10. Antecedentes o evidencia clínica de abuso de sustancias y/o alcohol dentro de los 12 meses anteriores a la selección. El abuso de alcohol se define como la ingesta semanal regular de más de 21 unidades para los hombres y 14 unidades para las mujeres (utilizando el rastreador de alcohol http://www.nhs.uk/Tools/Pages/NHSAlcoholtracker.aspx).
11. Tratamiento con un fármaco en investigación dentro de los 90 días o 5 semividas anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio (o según lo determinen los requisitos locales, lo que sea más largo).
12. Donación de sangre o productos sanguíneos (excepto plasma) dentro de los 90 días anteriores a la administración del medicamento del estudio.
13. Uso de inhibidores o inductores moderados/fuertes de los citocromos P450 (CYP450) o transportadores dentro de los 30 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del medicamento del estudio.
14. Consumo de toronja, jugo de toronja o frutas cítricas relacionadas con la toronja (p. naranjas de Sevilla, pomelos) dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio.
15. Ingestión de cualquier semilla de amapola dentro de las 24 horas previas a la selección.
16. Uso de medicamentos con o sin receta y suplementos dietéticos dentro de los 7 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del medicamento del estudio. A excepción del paracetamol, que puede utilizarse de forma incidental o como tratamiento de corta duración a una dosis máxima de 1 gr. por día.
17. Uso de suplementos a base de hierbas al menos 30 días antes de la primera dosis del medicamento del estudio.
18. Cualquier laboratorio anormal clínicamente significativo, signos vitales u otros hallazgos de seguridad según lo determinado por el historial médico, el examen físico u otras evaluaciones realizadas en la selección o en la admisión.

19. Los antecedentes o la presencia de cualquiera de las siguientes afecciones cardíacas: anomalías cardíacas estructurales conocidas; antecedentes familiares de síndrome de QT largo; síncope cardíaco o síncope idiopático recurrente; eventos cardíacos clínicamente significativos relacionados con el ejercicio.

    • Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo que pueda interferir con la interpretación de los cambios del intervalo QT corregido (QTc). Esto incluye sujetos con cualquiera de los siguientes (en la selección):
    • Disfunción del nodo sinusal.
    • Prolongación clínicamente significativa del intervalo desde el comienzo de la onda P hasta el comienzo de las tres ondas distintas creadas por el paso del impulso eléctrico cardíaco a través de los ventrículos (complejo QRS) en un electrocardiograma (PR).
    • Bloqueo auriculoventricular (AV) intermitente de segundo o tercer grado.
    • Bloqueo de rama incompleto o completo.
    • Morfología anormal de la onda T.
    • Intervalos QT prolongados calculados con la fórmula de Bazett (QTcB) >450 ms o QTcB acortado < 350 ms. Cualquier otra anomalía del ECG en el ECG estándar de 12 derivaciones y el ECG Holter de 12 derivaciones de 24 horas o una evaluación equivalente que, en opinión del investigador, interferirá con el análisis del ECG.

    Se pueden incluir sujetos con anomalías limítrofes si las desviaciones no representan un riesgo para la seguridad y si así lo acuerdan el cardiólogo designado y el IP.

20. Resultados positivos confirmados de la prueba de detección de drogas en orina (anfetaminas, benzodiazepinas, cocaína, cannabinoides, opiáceos, barbitúricos y metadona) o de la prueba de aliento con alcohol en la selección o al ingreso.
21. A positivo anticuerpos I y II del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), anticuerpo anti core de la hepatitis (antígeno core anti de la hepatitis B (HBc) inmunoglobulina G (IgG) [e inmunoglobulina M (IgM) anti HBc si es IgG es positivo]) o anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) en la selección.
22. Los sujetos tienen venas inadecuadas para punción intravenosa o canulación en cualquiera de los brazos (p. venas de difícil acceso o punción venas con tendencia a romperse durante o después de la punción).
23. Cualquier condición que, en opinión del investigador, haría que el sujeto no fuera apto para la inscripción o que pudiera interferir con la participación de los sujetos en el estudio o su finalización.