Uno studio FIH per studiare la sicurezza, la tollerabilità e la PK di P218

Criterio di inclusione:

1. Il soggetto è un maschio o una femmina sani (in età non fertile), di età compresa tra 18 e 45 anni inclusi.
2. Valutazione medica soddisfacente senza anomalie clinicamente significative o rilevanti determinate da anamnesi, esame fisico, segni vitali, elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG) e valutazione clinica di laboratorio (ematologia, biochimica, coagulazione e analisi delle urine) che è ragionevolmente probabile che interferisca con la partecipazione o la capacità del soggetto di completare lo studio come valutato dallo sperimentatore.
3. Il soggetto ha un peso corporeo di almeno 50 kg e un indice di massa corporea (BMI) di 18-25 kg/m2, inclusi.

4. I soggetti di sesso femminile devono essere in età fertile:

   1. Post-menopausa naturale (spontanea) definita come amenorrea da almeno 12 mesi senza una causa medica alternativa con un livello di ormone follicolo-stimolante di screening > 25 UI/L (o ai livelli del laboratorio locale per la post-menopausa).
   2. Premenopausa con sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia e/o ovariectomia bilaterale o salpingectomia almeno 6 mesi prima dello screening (come determinato dall'anamnesi del soggetto).

5. I soggetti maschi eterosessuali attivi con una coniuge/partner di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare la contraccezione di barriera (preservativo maschile), anche con una valutazione medica documentata del successo chirurgico di una vasectomia, se la partner potrebbe rimanere incinta dal momento della prima somministrazione di P218 e per i 100 giorni successivi. Il tuo partner deve anche utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace che includa:

   • Contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione:

     • Orale
     • Intravaginale
     • Transdermico

   • Contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione:

     • Orale
     • Iniettabile
     • Impiantabile
   • Dispositivo intrauterino
   • Sistema intrauterino di rilascio degli ormoni
   • Occlusione tubarica bilaterale
6. I soggetti sono non fumatori o ex fumatori da più di 90 giorni prima dello screening o fumano non più di 5 sigarette al giorno. Se gli utilizzatori di prodotti a base di nicotina (ad es. spray, cerotto, sigaretta elettronica, ecc.) non sono consentite più di 5 sigarette al giorno. I soggetti devono accettare di astenersi dal fumare mentre si trovano nell'unità.
7. Capacità di deglutire più capsule alla volta o (consecutivamente) 1 capsula alla volta.
8. I soggetti devono essere in grado di comprendere e soddisfare pienamente i requisiti dello studio e devono aver firmato il modulo di consenso informato prima di sottoporsi a qualsiasi procedura correlata allo studio.
9. - Soggetti che sono disposti e in grado di rispettare tutte le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Soggetti di sesso maschile con una/e partner femminile/i che è/sono in gravidanza o in allattamento dal momento della somministrazione del farmaco in studio.
2. Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, comprese le donne la cui carriera, stile di vita o orientamento sessuale precludono rapporti con un partner maschile e donne i cui partner sono stati sterilizzati mediante vasectomia o altri mezzi.
3. Evidenza o anamnesi di malattia ematologica, renale, endocrina, polmonare, gastrointestinale (inclusa la cistifellea), cardiovascolare, epatica, psichiatrica, neurologica o allergica clinicamente significativa (incluse allergie a farmaci o alimenti, anafilassi o altre reazioni allergiche gravi, ma esclusi non trattati, asintomatici, allergie stagionali al momento della somministrazione).
4. Storia attuale o rilevante di malattia fisica o psichiatrica che potrebbe richiedere un trattamento o rendere improbabile che il soggetto soddisfi pienamente i requisiti o completi lo studio, o qualsiasi condizione che presenti un rischio eccessivo dal prodotto sperimentale o dalle procedure dello studio.
5. Qualsiasi condizione chirurgica o medica che possa influire sull'assorbimento del farmaco (ad es. colecistectomia, gastrectomia, malattie intestinali, ecc.), distribuzione, metabolismo o escrezione.
6. Qualsiasi storia di malattia della colecisti, inclusa colecistite e/o colelitiasi.
7. Qualsiasi altra malattia o disturbo significativo che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possa mettere a rischio il soggetto a causa della partecipazione allo studio può influenzare il risultato dello studio o la capacità del soggetto di partecipare allo studio.
8. Storia della fotosensibilità.
9. Storia di anemia megaloblastica o carenza di folati.
10. Storia o evidenza clinica di abuso di sostanze e/o alcol nei 12 mesi precedenti lo screening. L'abuso di alcol è definito come un'assunzione settimanale regolare di oltre 21 unità per i maschi e 14 unità per le femmine (utilizzando l'alcool tracker http://www.nhs.uk/Tools/Pages/NHSAlcoholtracker.aspx).
11. Trattamento con un farmaco sperimentale entro 90 giorni o 5 emivite precedenti la prima dose del farmaco in studio (o come determinato dal requisito locale, a seconda di quale sia il più lungo).
12. Donazione di sangue o emoderivati ​​(escluso il plasma) entro 90 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio.
13. Uso di inibitori o induttori moderati/forti dei citocromi P450 (CYP450) o trasportatori entro 30 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia la più lunga) prima della prima dose del farmaco in studio.
14. Consumo di pompelmo, succo di pompelmo o agrumi correlati al pompelmo (ad es. Arance di Siviglia, pomeli) entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
15. Ingestione di eventuali semi di papavero nelle 24 ore precedenti lo screening.
16. Uso di farmaci con o senza prescrizione medica e integratori alimentari entro 7 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il più lungo) prima della prima dose del farmaco in studio. Ad eccezione del paracetamolo, che può essere usato incidentalmente o per un trattamento di breve durata alla dose massima di 1 gr. al giorno.
17. Uso di integratori a base di erbe almeno 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
18. Qualsiasi laboratorio anormale clinicamente significativo, segni vitali o altri risultati di sicurezza determinati dall'anamnesi, dall'esame fisico o da altre valutazioni condotte allo screening o al momento del ricovero.

19. La storia o la presenza di una qualsiasi delle seguenti condizioni cardiache: anomalie cardiache strutturali note; storia familiare di sindrome del QT lungo; sincope cardiaca o ricorrente, sincope idiopatica; eventi cardiaci clinicamente significativi correlati all'esercizio.

    • Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo che possa interferire con l'interpretazione delle variazioni dell'intervallo QT corretto (QTc). Ciò include soggetti con una delle seguenti condizioni (allo screening):
    • Disfunzione del nodo del seno.
    • Intervallo clinicamente significativo Prolungamento dell'intervallo dall'inizio dell'onda P all'inizio delle tre onde distinte create dal passaggio dell'impulso elettrico cardiaco attraverso i ventricoli (complesso QRS) su un elettrocardiogramma (PR).
    • Blocco atrioventricolare (AV) intermittente di secondo o terzo grado.
    • Blocco di branca incompleto o completo.
    • Morfologia anormale dell'onda T.
    • Intervalli QT prolungati calcolati utilizzando la formula di Bazett (QTcB) >450 ms o QTcB accorciato <350 ms. Qualsiasi altra anomalia dell'ECG nell'ECG a 12 derivazioni standard e nell'ECG Holter a 12 derivazioni delle 24 ore o una valutazione equivalente che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirà con l'analisi dell'ECG.

    I soggetti con anomalie borderline possono essere inclusi se le deviazioni non rappresentano un rischio per la sicurezza e se concordato tra il Cardiologo incaricato e il PI.

20. Risultati positivi confermati dallo screening delle droghe nelle urine (anfetamine, benzodiazepine, cocaina, cannabinoidi, oppiacei, barbiturici e metadone) o dal test dell'alcool allo screening o al momento del ricovero.
21. Un virus dell'immunodeficienza umana (HIV) I e II positivo, antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), anticorpo anti-core dell'epatite (antigene anti-core dell'epatite B (HBc) immunoglobulina G (IgG) [e immunoglobulina M (IgM) anti HBc se IgG è positivo]), o l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) allo screening.
22. I soggetti hanno vene non idonee alla puntura endovenosa o alla cannulazione su entrambi i bracci (ad es. vene di difficile localizzazione o vene perforanti con tendenza a rompersi durante o dopo la puntura).
23. Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il soggetto non idoneo all'arruolamento o potrebbe interferire con la partecipazione o il completamento dello studio da parte dei soggetti.