Een FIH-onderzoek om de veiligheid, verdraagbaarheid en PK van P218 te onderzoeken

Inclusiecriteria:

1. Proefpersoon is een gezonde man of vrouw (niet vruchtbaar), in de leeftijd van 18 tot en met 45 jaar.
2. Bevredigende medische beoordeling zonder klinisch significante of relevante afwijkingen zoals bepaald door medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, vitale functies, 12-afleidingen elektrocardiogrammen (ECG) en klinische laboratoriumevaluatie (hematologie, biochemie, coagulatie en urineonderzoek) die redelijkerwijs interfereren met de deelname van de proefpersoon aan of het vermogen om het onderzoek te voltooien, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
3. Proefpersoon heeft een lichaamsgewicht van minimaal 50 kg en een Body Mass Index (BMI) van 18-25 kg/m2.

4. Vrouwelijke proefpersonen moeten niet vruchtbaar zijn:

   1. Natuurlijk (spontaan) postmenopauzaal gedefinieerd als amenorroïsch zijn gedurende ten minste 12 maanden zonder alternatieve medische oorzaak met een follikelstimulerend hormoonniveau voor screening > 25 IU/L (of de lokale laboratoriumspiegels voor postmenopauze).
   2. Premenopauzaal met onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie en/of bilaterale ovariëctomie of salpingectomie ten minste 6 maanden vóór screening (zoals bepaald door de medische geschiedenis van de patiënt).

5. Heteroseksueel actieve mannelijke proefpersonen met een vrouwelijke echtgeno(o)t(e)/partner die zwanger kan worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van barrière-anticonceptie (mannelijk condoom), zelfs met gedocumenteerde medische beoordeling van het chirurgisch succes van een vasectomie, als uw partner zwanger zou kunnen worden vanaf het moment van de eerste toediening van P218 en gedurende 100 dagen daarna. Uw partner moet ook een methode van zeer effectieve anticonceptie gebruiken, waaronder:

   • Gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie:

     • Mondeling
     • intravaginaal
     • transdermaal

   • Hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie:

     • Mondeling
     • injecteerbaar
     • Implanteerbaar
   • Spiraaltje
   • Intra-uterien hormoonafgevend systeem
   • Bilaterale occlusie van de eileiders
6. Proefpersonen zijn niet-rokers of ex-rokers gedurende meer dan 90 dagen voorafgaand aan de screening of roken niet meer dan 5 sigaretten per dag. Als gebruikers van nicotineproducten (d.w.z. spray, pleister, e-sigaret etc.) niet meer dan 5 sigaretten per dag is toegestaan. Onderwerpen moeten ermee instemmen om zich te onthouden van roken terwijl ze zich in de eenheid bevinden.
7. Mogelijkheid om meerdere capsules tegelijk door te slikken of (achtereenvolgens) 1 capsule per keer.
8. Proefpersonen moeten in staat zijn om de vereisten van het onderzoek volledig te begrijpen en eraan te voldoen en moeten het formulier voor geïnformeerde toestemming hebben ondertekend voordat zij enige studiegerelateerde procedures ondergaan.
9. Proefpersonen die bereid en in staat zijn om te voldoen aan alle geplande bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures.

Uitsluitingscriteria:

1. Mannelijke proefpersonen met een vrouwelijke partner(s) die zwanger is (zijn) of borstvoeding geeft vanaf het moment van toediening van de onderzoeksmedicatie.
2. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, inclusief vrouwen wier carrière, levensstijl of seksuele geaardheid gemeenschap met een mannelijke partner verhindert en vrouwen van wie de partner is gesteriliseerd door vasectomie of op een andere manier.
3. Bewijs of geschiedenis van klinisch significante hematologische, renale, endocriene, pulmonaire, gastro-intestinale (inclusief galblaas), cardiovasculaire, hepatische, psychiatrische, neurologische of allergische aandoeningen (inclusief geneesmiddelen- of voedselallergieën, anafylaxie of andere ernstige allergische reacties, maar met uitsluiting van onbehandelde, asymptomatische, seizoensgebonden allergieën op het moment van toediening).
4. Huidige of relevante voorgeschiedenis van een lichamelijke of psychiatrische ziekte die mogelijk behandeling vereist of die het onwaarschijnlijk maakt dat de proefpersoon volledig aan de vereisten voldoet of het onderzoek voltooit, of enige aandoening die een onnodig risico met zich meebrengt als gevolg van het onderzoeksproduct of de onderzoeksprocedures.
5. Elke chirurgische of medische aandoening die de absorptie van geneesmiddelen kan beïnvloeden (bijv. cholecystectomie, gastrectomie, darmziekte, enz.), distributie, metabolisme of uitscheiding.
6. Elke voorgeschiedenis van galblaasaandoeningen, inclusief cholecystitis en/of cholelithiasis.
7. Elke andere significante ziekte of aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de proefpersoon in gevaar kan brengen vanwege deelname aan het onderzoek, kan het resultaat van het onderzoek beïnvloeden, of het vermogen van de proefpersoon om aan het onderzoek deel te nemen.
8. Geschiedenis van lichtgevoeligheid.
9. Geschiedenis van megaloblastaire bloedarmoede of folaatdeficiëntie.
10. Geschiedenis of klinisch bewijs van middelen- en/of alcoholmisbruik binnen de 12 maanden voorafgaand aan de screening. Alcoholmisbruik wordt gedefinieerd als een regelmatige wekelijkse inname van meer dan 21 eenheden voor mannen en 14 eenheden voor vrouwen (met behulp van de alcoholtracker http://www.nhs.uk/Tools/Pages/NHSAlcoholtracker.aspx).
11. Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 90 dagen of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie (of zoals bepaald door de lokale behoefte, welke van de twee het langst is).
12. Donatie van bloed of bloedproducten (exclusief plasma) binnen 90 dagen voorafgaand aan toediening van studiemedicatie.
13. Gebruik van matige/sterke remmers of inductoren van Cytochroom P450 (CYP450) of transporters binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie.
14. Consumptie van pompelmoes, pompelmoessap of aan pompelmoes verwante citrusvruchten (bijv. Sevilla-sinaasappelen, pomelo's) binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie.
15. Inname van maanzaad binnen de 24 uur voorafgaand aan de screening.
16. Gebruik van geneesmiddelen op recept of zonder recept en voedingssupplementen binnen 7 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Met uitzondering van paracetamol, deze mag incidenteel of voor een kortdurende kuur gebruikt worden in een maximale dosis van 1 gr. per dag.
17. Gebruik van kruidensupplementen minstens 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie.
18. Elk klinisch significant abnormaal laboratorium, vitale functies of andere veiligheidsbevindingen zoals bepaald door medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek of andere evaluaties uitgevoerd bij screening of bij opname.

19. De geschiedenis of aanwezigheid van een van de volgende hartaandoeningen: bekende structurele hartafwijkingen; familiegeschiedenis van lang QT-syndroom; cardiale syncope of recidiverende, idiopathische syncope; inspanningsgerelateerde klinisch significante cardiale gebeurtenissen.

    • Alle klinisch belangrijke afwijkingen in het ritme, de geleiding of de morfologie van het rust-ECG die de interpretatie van gecorrigeerde QT-interval (QTc)-veranderingen kunnen verstoren. Dit geldt ook voor proefpersonen met een van de volgende (bij screening):
    • Disfunctie van de sinusknoop.
    • Klinisch significante intervalverlenging van het interval vanaf het begin van de P-golf tot het begin van de drie verschillende golven die worden gecreëerd door de passage van de elektrische hartimpuls door de ventrikels (QRS-complex) op een elektrocardiogram (PR).
    • Intermitterend tweede- of derdegraads atrioventriculair (AV) blok.
    • Onvolledig of compleet bundeltakblok.
    • Abnormale T-golfmorfologie.
    • Verlengde QT-intervallen berekend met de formule van Bazett (QTcB) >450 ms of verkorte QTcB < 350 ms. Alle andere ECG-afwijkingen in het standaard 12-leads ECG en 24-uurs 12-leads Holter-ECG of een gelijkwaardige beoordeling die naar de mening van de onderzoeker de ECG-analyse zal verstoren.

    Proefpersonen met borderline-afwijkingen kunnen worden opgenomen als de afwijkingen geen veiligheidsrisico vormen en als dit is afgesproken tussen de aangestelde cardioloog en de PI.

20. Bevestigde positieve resultaten van de urinedrugscreening (amfetaminen, benzodiazepines, cocaïne, cannabinoïden, opiaten, barbituraten en methadon) of van de alcohol-ademtest bij screening of bij opname.
21. Een positief humaan immunodeficiëntievirus (HIV) I- en II-antilichamen, hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), anti-hepatitis-kernantilichaam (anti-hepatitis B-kernantigeen (HBc) immunoglobuline G (IgG) [en anti-HBc-immunoglobuline M (IgM) als IgG positief is]), of antilichaam tegen hepatitis C-virus (HCV) bij screening.
22. Proefpersonen hebben aderen die ongeschikt zijn voor intraveneuze punctie of canulatie op beide armen (bijv. aders die moeilijk te lokaliseren zijn of aders doorprikken die tijdens of na de punctie de neiging hebben te scheuren).
23. Omstandigheden die naar de mening van de onderzoeker de proefpersoon ongeschikt zouden maken voor inschrijving of de deelname van de proefpersoon aan of voltooiing van het onderzoek zouden kunnen belemmeren.