En FIH-studie för att undersöka säkerheten, tolerabiliteten och PK hos P218

Inklusionskriterier:

1. Försökspersonen är en frisk man eller kvinna (av icke-fertil ålder), i åldern 18 till 45 år inklusive.
2. Tillfredsställande medicinsk bedömning utan kliniskt signifikanta eller relevanta avvikelser som fastställts av medicinsk historia, fysisk undersökning, vitala tecken, 12-avledningselektrokardiogram (EKG) och klinisk laboratorieutvärdering (hematologi, biokemi, koagulation och urinanalys) som är rimligt sannolikt att störa med försökspersonens deltagande i eller förmåga att slutföra studien enligt bedömningen av utredaren.
3. Försökspersonen har en kroppsvikt på minst 50 kg och ett Body Mass Index (BMI) på 18-25 kg/m2, inklusive.

4. Kvinnliga försökspersoner måste vara av icke-fertil ålder:

   1. Naturlig (spontan) postmenopausal definierad som amenorré i minst 12 månader utan alternativ medicinsk orsak med en screening follikelstimulerande hormonnivå > 25 IE/L (eller på lokala laboratorienivåer för postmenopaus).
   2. Premenopausal med irreversibel kirurgisk sterilisering genom hysterektomi och/eller bilateral ooforektomi eller salpingektomi minst 6 månader före screening (bestämt av patientens medicinska historia).

5. Heterosexuellt aktiva manliga försökspersoner med en kvinnlig maka/partner i fertil ålder måste gå med på att använda barriärpreventivmedel (manlig kondom), även med dokumenterad medicinsk bedömning av kirurgisk framgång med en vasektomi, om din partner kan bli gravid från tidpunkten för den första administreringen av P218 och i 100 dagar efter detta. Din partner måste också använda en mycket effektiv preventivmetod inklusive:

   • Kombinerad (innehållande östrogen och gestagen) hormonell preventivmetod associerad med hämning av ägglossning:

     • Oral
     • Intravaginalt
     • Transdermal

   • Hormonell preventivmetod som endast innehåller gestagen i samband med hämning av ägglossning:

     • Oral
     • Injicerbar
     • Implanterbar
   • Spiral
   • Intrauterint hormonfrisättande system
   • Bilateral tubal ocklusion
6. Försökspersoner är icke-rökare eller före detta rökare i mer än 90 dagar före screening eller röker inte mer än 5 cigaretter per dag. Om användare av nikotinprodukter (dvs. spray, patch, e-cigarett etc.) högst 5 cigaretter per dag. Försökspersonerna måste gå med på att avstå från rökning medan de är i enheten.
7. Möjlighet att svälja flera kapslar åt gången eller (i följd) 1 kapsel åt gången.
8. Försökspersonerna måste vara kapabla att fullt ut förstå och uppfylla kraven för studien och måste ha undertecknat formuläret för informerat samtycke innan de genomgår några studierelaterade procedurer.
9. Försökspersoner som är villiga och kan följa alla schemalagda besök, behandlingsplan, laboratorietester och andra studieprocedurer.

Exklusions kriterier:

1. Manliga försökspersoner med en eller flera kvinnliga partner som är (är) gravida eller ammar från tidpunkten för administreringen av studieläkemedlet.
2. Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som är fysiologiskt kapabla att bli gravida, inklusive kvinnor vars karriär, livsstil eller sexuella läggning utesluter samlag med en manlig partner och kvinnor vars partner har steriliserats genom vasektomi eller på annat sätt.
3. Bevis eller historia av kliniskt signifikanta hematologiska, renala, endokrina, pulmonella, gastrointestinala (inklusive gallblåsan), kardiovaskulära, hepatiska, psykiatriska, neurologiska eller allergiska sjukdomar (inklusive läkemedels- eller födoämnesallergier, anafylaxi eller andra allvarliga allergiska reaktioner men exklusive obehandlade, asymptomatiska, säsongsbetonade allergier vid tidpunkten för dosering).
4. Aktuell eller relevant historia av fysisk eller psykiatrisk sjukdom som kan kräva behandling eller göra att försökspersonen osannolikt kommer att helt uppfylla kraven eller slutföra studien, eller något tillstånd som utgör en otillbörlig risk från undersökningsprodukten eller studieprocedurerna.
5. Varje kirurgiskt eller medicinskt tillstånd som kan påverka läkemedelsabsorptionen (t. kolecystektomi, gastrektomi, tarmsjukdom etc.), distribution, metabolism eller utsöndring.
6. Eventuell historia av gallblåsan, inklusive kolecystit och/eller kolelitiasis.
7. Varje annan signifikant sjukdom eller störning som, enligt utredarens uppfattning, antingen kan utsätta försökspersonen i riskzonen på grund av deltagandet i studien kan påverka resultatet av studien eller försökspersonens förmåga att delta i studien.
8. Historia om ljuskänslighet.
9. Historik av megaloblastisk anemi eller folatbrist.
10. Historik eller kliniska bevis på drog- och/eller alkoholmissbruk inom 12 månader före screening. Alkoholmissbruk definieras som regelbundet veckointag av mer än 21 enheter för män och 14 enheter för kvinnor (med hjälp av alkoholspårare http://www.nhs.uk/Tools/Pages/NHSAlcoholtracker.aspx).
11. Behandling med ett prövningsläkemedel inom 90 dagar eller 5 halveringstider före den första dosen av studieläkemedlet (eller enligt det lokala behovet, beroende på vilket som är längst).
12. Donation av blod eller blodprodukter (exklusive plasma) inom 90 dagar före administrering av studieläkemedel.
13. Användning av måttliga/starka hämmare eller inducerare av Cytokrom P450 (CYP450) eller transportörer inom 30 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längst) före den första dosen av studiemedicinering.
14. Konsumtion av grapefrukt, grapefruktjuice eller grapefruktrelaterade citrusfrukter (t. Sevilla apelsiner, pomelos) inom 30 dagar före den första dosen av studiemedicin.
15. Förtäring av eventuella vallmofrön inom 24 timmar före screening.
16. Användning av receptbelagda eller receptfria läkemedel och kosttillskott inom 7 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längst) före den första dosen av studiemedicinering. Med undantag för paracetamol, som kan användas tillfälligt eller för en korttidsbehandling vid en maximal dos av 1 gr. per dag.
17. Användning av växtbaserade kosttillskott minst 30 dagar före den första dosen av studiemedicin.
18. Alla kliniskt signifikanta onormala laboratorier, vitala tecken eller andra säkerhetsfynd som fastställts av medicinsk historia, fysisk undersökning eller andra utvärderingar som utförts vid screening eller vid intagning.

19. Historik eller närvaro av något av följande hjärttillstånd: kända strukturella hjärtavvikelser; familjehistoria med långt QT-syndrom; hjärtsynkope eller återkommande, idiopatisk synkope; träningsrelaterade kliniskt signifikanta hjärthändelser.

    • Alla kliniskt viktiga avvikelser i rytm, ledning eller morfologi av vilo-EKG som kan störa tolkningen av förändringar i korrigerat QT-intervall (QTc). Detta inkluderar ämnen med något av följande (vid screening):
    • Sinusknutedysfunktion.
    • Kliniskt signifikant intervallförlängning av intervallet från början av P-vågen till början av de tre distinkta vågorna som skapas av passagen av den elektriska hjärtimpulsen genom ventriklarna (QRS-komplex) på ett elektrokardiogram (PR).
    • Intermittent andra eller tredje gradens atrioventrikulära (AV) block.
    • Ofullständig eller komplett grenblock.
    • Onormal T-vågsmorfologi.
    • Förlängda QT-intervall beräknade med Bazetts formel (QTcB) >450 ms eller förkortad QTcB < 350 ms. Eventuella andra EKG-avvikelser i standard 12-avlednings-EKG och 24-timmars 12-avlednings Holter-EKG eller en likvärdig bedömning som enligt utredaren kommer att störa EKG-analysen.

    Försökspersoner med borderline-avvikelser kan inkluderas om avvikelserna inte utgör en säkerhetsrisk och om överenskommelsen mellan utsedd kardiolog och PI.

20. Bekräftade positiva resultat från urindrogscreening (amfetaminer, bensodiazepiner, kokain, cannabinoider, opiater, barbiturater och metadon) eller från alkoholutandningstestet vid screening eller vid intagning.
21. Ett positivt humant immunbristvirus (HIV) I- och II-antikroppar, hepatit B-ytantigen (HBsAg), anti-hepatitkärnantikropp (antihepatit B-kärnantigen (HBc) immunoglobulin G (IgG) [och anti-HBc-immunoglobulin M (IgM) om IgG är positiv]), eller antikropp mot hepatit C-virus (HCV) vid screening.
22. Försökspersoner har vener som är olämpliga för intravenös punktering eller kanylering på någon av armarna (t. vener som är svåra att lokalisera eller punktera vener med en tendens att brista under eller efter punktering).
23. Eventuella förhållanden som enligt utredarens uppfattning skulle göra försökspersonen olämplig för inskrivning eller kan störa försökspersonernas deltagande i eller slutförande av studien.