Um estudo FIH para investigar a segurança, tolerabilidade e PK de P218

Critério de inclusão:

1. O sujeito é um homem ou mulher saudável (sem potencial para engravidar), com idade entre 18 e 45 anos, inclusive.
2. Avaliação médica satisfatória, sem anormalidades clinicamente significativas ou relevantes, conforme determinado pelo histórico médico, exame físico, sinais vitais, eletrocardiograma de 12 derivações (ECG) e avaliação laboratorial clínica (hematologia, bioquímica, coagulação e urinálise) com probabilidade razoável de interferir com a participação do sujeito ou capacidade de concluir o estudo conforme avaliado pelo Investigador.
3. O indivíduo tem um peso corporal de pelo menos 50 kg e um Índice de Massa Corporal (IMC) de 18-25 Kg/m2, inclusive.

4. As mulheres devem ter potencial para não engravidar:

   1. Pós-menopausa natural (espontânea) definida como amenorréica por pelo menos 12 meses sem uma causa médica alternativa com um nível de hormônio folículo estimulante > 25 UI/L (ou nos níveis laboratoriais locais para pós-menopausa).
   2. Pré-menopausa com esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia e/ou ooforectomia bilateral ou salpingectomia pelo menos 6 meses antes da triagem (conforme determinado pelo histórico médico do indivíduo).

5. Indivíduos do sexo masculino heterossexualmente ativos com uma esposa/parceira com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção de barreira (preservativo masculino), mesmo com avaliação médica documentada do sucesso cirúrgico de uma vasectomia, se sua parceira puder engravidar desde o momento da primeira administração de P218 e por 100 dias depois disso. Seu parceiro também deve usar um método contraceptivo altamente eficaz, incluindo:

   • Contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestagênio) associada à inibição da ovulação:

     • Oral
     • intravaginal
     • Transdérmico

   • Contracepção hormonal apenas com progestagênio associada à inibição da ovulação:

     • Oral
     • Injetável
     • Implantável
   • Dispositivo intrauterino
   • Sistema intra-uterino de liberação de hormônios
   • Oclusão tubária bilateral
6. Os indivíduos são não fumantes ou ex-fumantes por mais de 90 dias antes da triagem ou não fumam mais do que 5 cigarros por dia. Se os usuários de produtos de nicotina (ou seja, spray, patch, e-cigarette, etc.) não é permitido mais de 5 cigarros por dia. Os indivíduos devem concordar em se abster de fumar enquanto estiverem na unidade.
7. Capacidade de engolir várias cápsulas de cada vez ou (consecutivamente) 1 cápsula de cada vez.
8. Os indivíduos devem ser capazes de entender e cumprir totalmente os requisitos do estudo e devem ter assinado o formulário de consentimento informado antes de serem submetidos a qualquer procedimento relacionado ao estudo.
9. Indivíduos que desejam e são capazes de cumprir todas as consultas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.

Critério de exclusão:

1. Indivíduos do sexo masculino com parceira(s) feminina(s) que está(ão) grávida(s) ou amamentando desde o momento da administração da medicação do estudo.
2. Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, incluindo mulheres cuja carreira, estilo de vida ou orientação sexual impedem relações sexuais com um parceiro masculino e mulheres cujos parceiros foram esterilizados por vasectomia ou outros meios.
3. Evidência ou história de doença hematológica, renal, endócrina, pulmonar, gastrointestinal (incluindo vesícula biliar), cardiovascular, hepática, psiquiátrica, neurológica ou alérgica clinicamente significativa (incluindo alergia a medicamentos ou alimentos, anafilaxia ou outras reações alérgicas graves, mas excluindo reações não tratadas, assintomáticas, alergias sazonais no momento da dosagem).
4. Histórico atual ou relevante de doença física ou psiquiátrica que possa exigir tratamento ou tornar improvável que o sujeito cumpra totalmente os requisitos ou conclua o estudo, ou qualquer condição que apresente risco indevido do produto sob investigação ou dos procedimentos do estudo.
5. Qualquer condição médica ou cirúrgica que afete a absorção do medicamento (p. colecistectomia, gastrectomia, doença intestinal, etc.), distribuição, metabolismo ou excreção.
6. Qualquer história de doença da vesícula biliar, incluindo colecistite e/ou colelitíase.
7. Qualquer outra doença ou distúrbio significativo que, na opinião do investigador, possa colocar o sujeito em risco devido à participação no estudo pode influenciar o resultado do estudo ou a capacidade do sujeito de participar do estudo.
8. História da fotossensibilidade.
9. História de anemia megaloblástica ou deficiência de folato.
10. Histórico ou evidência clínica de abuso de substâncias e/ou álcool nos 12 meses anteriores à triagem. O abuso de álcool é definido como ingestão semanal regular de mais de 21 unidades para homens e 14 unidades para mulheres (usando o rastreador de álcool http://www.nhs.uk/Tools/Pages/NHSAlcoholtracker.aspx).
11. Tratamento com um medicamento experimental dentro de 90 dias ou 5 meias-vidas anteriores à primeira dose do medicamento do estudo (ou conforme determinado pela exigência local, o que for mais longo).
12. Doação de sangue ou hemoderivados (excluindo plasma) dentro de 90 dias antes da administração do medicamento do estudo.
13. Uso de inibidores ou indutores moderados/fortes de citocromos P450 (CYP450) ou transportadores dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose da medicação do estudo.
14. Consumo de toranja, sumo de toranja ou citrinos relacionados com a toranja (p. laranjas de Sevilha, toranjas) dentro de 30 dias antes da primeira dose da medicação do estudo.
15. Ingestão de qualquer semente de papoula nas 24 horas anteriores à triagem.
16. Uso de medicamentos prescritos ou não prescritos e suplementos dietéticos dentro de 7 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose da medicação do estudo. Com exceção do paracetamol, que pode ser usado incidentalmente ou para tratamento de curta duração na dose máxima de 1 gr. por dia.
17. Uso de suplementos de ervas pelo menos 30 dias antes da primeira dose da medicação do estudo.
18. Qualquer exame laboratorial anormal clinicamente significativo, sinais vitais ou outros achados de segurança determinados pelo histórico médico, exame físico ou outras avaliações realizadas na triagem ou na admissão.

19. A história ou presença de qualquer uma das seguintes condições cardíacas: anormalidades cardíacas estruturais conhecidas; história familiar de síndrome do QT longo; síncope cardíaca ou síncope idiopática recorrente; eventos cardíacos clinicamente significativos relacionados ao exercício.

    • Qualquer anormalidade clinicamente importante no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso que possa interferir na interpretação das alterações do intervalo QT corrigido (QTc). Isso inclui indivíduos com qualquer um dos seguintes (na triagem):
    • Disfunção do nódulo sinusal.
    • Prolongamento do intervalo clinicamente significativo do intervalo desde o início da onda P até o início das três ondas distintas criadas pela passagem do impulso elétrico cardíaco através dos ventrículos (complexo QRS) em um eletrocardiograma (PR).
    • Bloqueio atrioventricular (AV) intermitente de segundo ou terceiro grau.
    • Bloqueio de ramo completo ou incompleto.
    • Morfologia anormal da onda T.
    • Intervalos QT prolongados calculados usando a fórmula de Bazett (QTcB) >450 ms ou QTcB encurtado < 350 ms. Quaisquer outras anormalidades de ECG no ECG padrão de 12 derivações e Holter ECG de 24 horas em 12 derivações ou uma avaliação equivalente que, na opinião do investigador, irá interferir na análise do ECG.

    Indivíduos com anormalidades limítrofes podem ser incluídos se os desvios não representarem um risco à segurança e se acordado entre o cardiologista indicado e o PI.

20. Resultados positivos confirmados na triagem de drogas na urina (anfetaminas, benzodiazepínicos, cocaína, canabinóides, opiáceos, barbitúricos e metadona) ou no teste de bafômetro na triagem ou na admissão.
21. Anticorpos positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) I e II, antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), anticorpo anti core da hepatite (antígeno anti core da hepatite B (HBc) imunoglobulina G (IgG) [e imunoglobulina M anti HBc (IgM) se IgG é positivo]) ou anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) na triagem.
22. Os indivíduos têm veias inadequadas para punção intravenosa ou canulação em ambos os braços (por exemplo, veias de difícil localização de acesso ou veias puntiformes com tendência a romper durante ou após a punção).
23. Quaisquer condições que, na opinião do investigador, tornem o sujeito inadequado para inscrição ou possam interferir na participação ou conclusão do estudo.