Une étude de la FIH pour enquêter sur l'innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique du P218

Critère d'intégration:

1. Le sujet est un homme ou une femme en bonne santé (sans potentiel de procréation), âgé de 18 à 45 ans inclus.
2. Évaluation médicale satisfaisante sans anomalies cliniquement significatives ou pertinentes déterminées par les antécédents médicaux, l'examen physique, les signes vitaux, les électrocardiogrammes à 12 dérivations (ECG) et l'évaluation en laboratoire clinique (hématologie, biochimie, coagulation et analyse d'urine) qui est raisonnablement susceptible d'interférer avec la participation du sujet ou sa capacité à terminer l'étude telle qu'évaluée par l'investigateur.
3. Le sujet a un poids corporel d'au moins 50 kg et un indice de masse corporelle (IMC) de 18 à 25 kg/m2 inclus.

4. Les sujets féminins doivent être en âge de procréer :

   1. Post-ménopause naturelle (spontanée) définie comme étant aménorrhéique depuis au moins 12 mois sans cause médicale alternative avec un taux d'hormone folliculo-stimulante de dépistage > 25 UI/L (ou aux niveaux du laboratoire local pour la post-ménopause).
   2. Préménopause avec stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie et/ou ovariectomie bilatérale ou salpingectomie au moins 6 mois avant le dépistage (selon les antécédents médicaux du sujet).

5. Les sujets masculins hétérosexuels actifs avec une épouse/partenaire en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception barrière (préservatif masculin), même avec une évaluation médicale documentée du succès chirurgical d'une vasectomie, si votre partenaire est susceptible de tomber enceinte dès la première administration de P218 et pendant 100 jours après celui-ci. Votre partenaire doit également utiliser une méthode de contraception très efficace comprenant :

   • Contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à une inhibition de l'ovulation :

     • Oral
     • Intravaginal
     • Transdermique

   • Contraception hormonale progestative seule associée à une inhibition de l'ovulation :

     • Oral
     • Injectable
     • Implantable
   • Dispositif intra-utérin
   • Système intra-utérin de libération d'hormones
   • Occlusion tubaire bilatérale
6. Les sujets sont non-fumeurs ou ex-fumeurs depuis plus de 90 jours avant le dépistage ou ne fument pas plus de 5 cigarettes par jour. Si les utilisateurs de produits à base de nicotine (c. spray, patch, e-cigarette, etc.) pas plus de 5 cigarettes par jour sont autorisées. Les sujets doivent accepter de s'abstenir de fumer dans l'unité.
7. Capacité à avaler plusieurs gélules à la fois ou (consécutivement) 1 gélule à la fois.
8. Les sujets doivent être capables de comprendre pleinement et de se conformer aux exigences de l'étude et doivent avoir signé le formulaire de consentement éclairé avant de subir toute procédure liée à l'étude.
9. Sujets qui sont disposés et capables de se conformer à toutes les visites prévues, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d'étude.

Critère d'exclusion:

1. Sujets masculins avec une (des) partenaire(s) féminine(s) enceinte(s) ou allaitante(s) à partir du moment de l'administration du médicament à l'étude.
2. Femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, y compris les femmes dont la carrière, le mode de vie ou l'orientation sexuelle empêchent les rapports sexuels avec un partenaire masculin et les femmes dont les partenaires ont été stérilisés par vasectomie ou par d'autres moyens.
3. Signes ou antécédents de maladies hématologiques, rénales, endocriniennes, pulmonaires, gastro-intestinales (y compris la vésicule biliaire), cardiovasculaires, hépatiques, psychiatriques, neurologiques ou allergiques cliniquement significatives (y compris les allergies médicamenteuses ou alimentaires, l'anaphylaxie ou d'autres réactions allergiques graves, mais à l'exclusion des réactions non traitées, asymptomatiques, allergies saisonnières au moment de l'administration).
4. Antécédents actuels ou pertinents de maladie physique ou psychiatrique pouvant nécessiter un traitement ou rendre le sujet peu susceptible de se conformer pleinement aux exigences ou de terminer l'étude, ou toute condition qui présente un risque excessif du produit expérimental ou des procédures d'étude.
5. Toute condition chirurgicale ou médicale pouvant affecter l'absorption du médicament (par ex. cholécystectomie, gastrectomie, maladie intestinale, etc.), distribution, métabolisme ou excrétion.
6. Tout antécédent de maladie de la vésicule biliaire, y compris la cholécystite et/ou la cholélithiase.
7. Toute autre maladie ou trouble important qui, de l'avis de l'investigateur, peut soit mettre le sujet en danger en raison de la participation à l'étude peut influencer le résultat de l'étude, soit la capacité du sujet à participer à l'étude.
8. Histoire de la photosensibilité.
9. Antécédents d'anémie mégaloblastique ou de carence en folate.
10. Antécédents ou preuves cliniques d'abus de substances et / ou d'alcool dans les 12 mois précédant le dépistage. L'abus d'alcool est défini comme une consommation hebdomadaire régulière de plus de 21 unités pour les hommes et de 14 unités pour les femmes (à l'aide du traqueur d'alcool http://www.nhs.uk/Tools/Pages/NHSAlcoholtracker.aspx).
11. Traitement avec un médicament expérimental dans les 90 jours ou 5 demi-vies précédant la première dose du médicament à l'étude (ou tel que déterminé par les exigences locales, selon la plus longue).
12. Don de sang ou de produits sanguins (à l'exclusion du plasma) dans les 90 jours précédant l'administration du médicament à l'étude.
13. Utilisation d'inhibiteurs ou d'inducteurs modérés / puissants des cytochromes P450 (CYP450) ou de transporteurs dans les 30 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude.
14. Consommation de pamplemousse, de jus de pamplemousse ou d'agrumes liés au pamplemousse (par ex. oranges de Séville, pomelos) dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
15. Ingestion de graines de pavot dans les 24 heures précédant le dépistage.
16. Utilisation de médicaments sur ordonnance ou en vente libre et de compléments alimentaires dans les 7 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude. A l'exception du paracétamol qui peut être utilisé de façon incidente ou en traitement de courte durée à la dose maximale de 1 gr. par jour.
17. Utilisation de suppléments à base de plantes au moins 30 jours avant la première dose du médicament à l'étude.
18. Toute anomalie de laboratoire cliniquement significative, signes vitaux ou autres résultats de sécurité tels que déterminés par les antécédents médicaux, un examen physique ou d'autres évaluations effectuées lors du dépistage ou à l'admission.

19. Antécédents ou présence de l'une des affections cardiaques suivantes : anomalies cardiaques structurelles connues ; antécédents familiaux de syndrome du QT long ; syncope cardiaque ou syncope idiopathique récurrente ; événements cardiaques cliniquement significatifs liés à l'exercice.

    • Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos susceptible d'interférer avec l'interprétation des modifications de l'intervalle QT corrigé (QTc). Cela inclut les sujets présentant l'un des éléments suivants (au moment de la sélection) :
    • Dysfonctionnement du nœud sinusal.
    • Allongement cliniquement significatif de l'intervalle entre le début de l'onde P et le début des trois ondes distinctes créées par le passage de l'impulsion électrique cardiaque à travers les ventricules (complexe QRS) sur un électrocardiogramme (PR).
    • Bloc auriculo-ventriculaire (AV) intermittent du deuxième ou du troisième degré.
    • Bloc de branche incomplet ou complet.
    • Morphologie anormale de l'onde T.
    • Intervalles QT allongés calculés à l'aide de la formule de Bazett (QTcB) > 450 ms ou QTcB raccourci < 350 ms. Toute autre anomalie ECG dans l'ECG standard à 12 dérivations et l'ECG Holter à 12 dérivations sur 24 heures ou une évaluation équivalente qui, de l'avis de l'investigateur, interférera avec l'analyse ECG.

    Les sujets présentant des anomalies limites peuvent être inclus si les écarts ne présentent pas de risque pour la sécurité, et si convenu entre le cardiologue désigné et le PI.

20. Résultats positifs confirmés du dépistage de drogues dans l'urine (amphétamines, benzodiazépines, cocaïne, cannabinoïdes, opiacés, barbituriques et méthadone) ou du test d'alcoolémie lors du dépistage ou à l'admission.
21. Anticorps I et II positifs contre le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg), anticorps anti-hépatite B (anti antigène central de l'hépatite B (HBc) immunoglobuline G (IgG) [et anti HBc Immunoglobuline M (IgM) si IgG est positif]), ou des anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) lors du dépistage.
22. Les sujets ont des veines inadaptées à la ponction intraveineuse ou à la canulation sur l'un ou l'autre bras (par ex. veines difficiles à localiser ou veines de ponction ayant tendance à se rompre pendant ou après la ponction).
23. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, rendrait le sujet inapte à l'inscription ou pourrait interférer avec la participation ou l'achèvement de l'étude.