tTF-NGR I 期研究

超过所有标准治疗的复发性或难治性恶性肿瘤或淋巴瘤患者的 tTF-NGR I 期研究

短标题：tTF-NGR 第一阶段研究赞助商的研究代码：UKM12_0018

EudraCT-No.：2016-003042-85 申办方：Universitätsklinikum Muenster 研究者：Prof. Dr. Christoph Schliemann

适应症：超出标准治疗的所有实体瘤和淋巴瘤研究设计：I 期研究研究性药物产品：tTF-NGR

疗法：I 期、开放标签、单臂、非随机前瞻性、单中心研究。 tTF-NGR 将以 1 小时的输注形式通过中央静脉通路进行，每天一次，持续 5 天，随后休息 2 周，并在判断耐受性和治疗活性后按照 0.5 mg/m2 的剂量递增的周期进行给药。 起始剂量为 1 mg/m2/天。 剂量递增部分的患者将按顺序而不是并行进行治疗。 个别患者最多可以进行 8 次剂量递增。 如果观察到肿瘤反应、肿瘤进展或剂量限制毒性 (DLT)，则在最大数量的 8 个递增步骤之前停止剂量递增。 在疾病稳定 (SD) 且耐受性良好的情况下，这些患者可以在没有剂量递增的情况下获得进一步的周期，直到肿瘤进展或剂量限制毒性 (DLT)，并且下一位患者可以在最高耐受剂量下开始剂量递增周期对于之前的病人。

目标：

主要目标：

评估已获得所有标准治疗的复发或难治性癌症患者每 3 周每天静脉内 (iv) 输注 tTF-NGR 5 天的最大耐受剂量 (MTD) 和剂量限制毒性 (DLT)在进入研究之前以其疾病实体而闻名。

次要目标：

1. 在应用 tTF-NGR 之前和之后确定可测量肿瘤病变与正常参考组织的灌注和血管体积分数，作为在验证队列中接受治疗的患者中 IMP 生物活性的生物替代参数。
2. 获得tTF-NGR的药代动力学数据。

端点：

主要安全终点：最大耐受​​剂量 (MTD)。 MTD 是低于导致至少 2/6 患者重复出现剂量限制毒性 (DLT) 的剂量的剂量。 DLT 的特点是在研究期间之前和期间的特定时间点进行临床、血液和血清监测。

次要疗效终点：

1. 在验证队列中接受治疗的患者中，通过对比增强磁共振成像 (MRI) 测量的肿瘤血流抑制的发生率和频率。
2. 肿瘤反应的发生率和频率定义为 RECIST 标准定义的完全反应 (CR)、部分反应 (PR) 或疾病稳定 (SD)。

纳入标准：

• 年龄 > 18 岁
• 组织学证实或细胞学证实的实体恶性肿瘤或恶性淋巴瘤
• 标准治疗后复发或难治性疾病，根据研究者的判断，没有已知的治愈或延长生存期的治疗方案
• 根据研究者的判断，预期寿命至少为 6 周
• Karnofsky 性能状态 >50
• 可测量的疾病，至少有一个标记病灶可通过血管体积分数 MRI 在二维测量
• 中性粒细胞绝对计数 > 1000/微升和血小板计数 > 50/nl 的骨髓功能充足。
• 正常整体凝血参数（Quick、PTT、TZ、纤维蛋白原），无预防性抗凝
• 足够的肝功能（总胆红素 < 正常上限 (ULN) 的 3 倍，SGPT/SGOT < 3x ULN）
• 足够的肾功能（血清肌酐 < 3x ULN）
• 无冠心病、中风、短暂性脑缺血发作、肺栓塞或深静脉血栓病史
• 从以前的治疗（包括其他 IMPs）开始经过的时间 > 3 周且副作用恢复
• 通过 MRI 排除中枢神经系统 (CNS) 疾病和 CNS 血管异常
• 理解和提供书面知情同意的能力
• 给予书面知情同意
• 对于有生育潜力的女性患者，在进入研究前 48 小时内通过充分测试排除妊娠
• 有生育能力的女性和有生育能力的男性必须同意在研究期间和最后一剂 IMP 后的 120 天内使用高效避孕方法（Pearl Index < 1）

排除标准：

• 临床上重要的无关疾病，根据研究者的判断，该疾病可能会损害患者耐受 IMP 的能力或可能干扰研究程序或结果
• 已知对先前应用大肠杆菌衍生材料的超敏反应
• 有哺乳活动的妇女
• 同时使用任何其他调查代理（目前没有监管机构批准的代理）
• 任何其他已知抗肿瘤活性药物的临床应用
• 最近 3 天内预防性抗凝

注意：由于这是针对晚期癌症患者的 I 期研究，因此仅因实验室异常而被严格排除在方案之外的患者可由研究者酌情决定纳入。 这将被记录为标准的例外情况，并将在 CRF 和试验主文件中签名和归档。

统计方法：进行描述性统计以表征 MTD（= 2/6 患者发生低于 DLT 的剂量水平）财务支持：Deutsche Krebshilfe，拨款 111004 时间表计划研究开始日期 (FPFV)：01.11.2016 计划招聘结束日期 (LPFV)：2017 年 11 月 1 日 计划的研究结束日期 (LPLV)：01.05.2018

学习年限（年）：（首次入学日期）2017年03月29日； （最后完成日期） 2019 12 19

研究中心：医学 A 系（血液学、止血学、肿瘤学）德国明斯特大学医院 Albert-Schweitzer-Campus 1 D-48149 Muenster, Germany

方法：

我们已经治疗了 17 名超过标准疗法的晚期癌症患者，使用 tTF-NGR 连续 5 天通过中心静脉通路输注 1 小时，并在下一个周期前休息 2 周。 该研究允许从一个周期到另一个周期的个体内剂量递增，并通过 6 名患者的验证队列建立了 MTD 和 DLT。 这是一项由研究者发起的单中心、单臂、开放标签研究。

患者人数（计划和分析）：

完成这项研究所需的患者人数由 DLT 的发生率决定。 最终，必须对 24 名患者进行筛查，并对其中 17 名患者进行治疗和分析，以评估该研究。