Étude de phase I sur le tTF-NGR

ÉTUDE DE PHASE I DU tTF-NGR CHEZ DES PATIENTS AYANT DES TUMEURS MALIGNES RÉCURRENTES OU RÉFRACTAIRES OU DES LYMPHOMES AU-DELÀ DE TOUS LES TRAITEMENTS STANDARDS

Titre abrégé : tTF-NGR Phase I Study Sponsor's Study Code : UKM12_0018

EudraCT-No. : 2016-003042-85 Sponsor : Universitätsklinikum Muenster Chercheur : Prof. Dr. Christoph Schliemann

Indication : Toutes les tumeurs solides et les lymphomes au-delà du traitement standard Conception de l'étude : Étude de phase I Médicament expérimental : tTF-NGR

Thérapie : étude de phase I, ouverte, à un seul bras, prospective non randomisée, monocentrique. Le tTF-NGR sera administré sous forme de perfusion d'une heure via un accès veineux central une fois par jour pendant 5 jours avec une période de repos ultérieure de 2 semaines et des cycles suivants avec une augmentation de la dose de 0,5 mg/m2 en fonction de la tolérance et de l'activité thérapeutique. La dose initiale sera de 1 mg/m2/jour. Les patients dans la partie d'escalade de dose seront traités en séquence et non en parallèle. Les patients individuels peuvent subir un maximum de 8 augmentations de dose. L'escalade de dose est arrêtée avant le nombre maximal de 8 étapes d'escalade si une réponse tumorale, une progression tumorale ou une toxicité limitant la dose (DLT) est observée. Dans le cas d'une maladie stable (SD) et avec une bonne tolérance, ces patients peuvent obtenir d'autres cycles sans augmentation de dose jusqu'à progression tumorale ou toxicité limitant la dose (DLT) et le patient suivant peut commencer avec des cycles d'augmentation de dose à la dose tolérable la plus élevée. pour le patient précédent.

Objectifs:

Objectif principal:

Évaluer la dose maximale tolérée (MTD) et la toxicité limitant la dose (DLT) d'applications quotidiennes perfusées par voie intraveineuse (iv) de tTF-NGR pendant 5 jours toutes les 3 semaines chez des patients atteints d'un cancer récidivant ou réfractaire, qui avaient obtenu tous les traitements standard connus pour leur entité pathologique avant leur entrée dans l'étude.

Objectifs secondaires :

1. Déterminer la fraction de perfusion et de volume vasculaire des lésions tumorales mesurables par rapport au tissu de référence normal avant et après l'application de tTF-NGR en tant que paramètre biologique de substitution pour l'activité biologique de l'IMP chez les patients traités dans les cohortes de vérification.
2. Pour obtenir des données pharmacocinétiques de tTF-NGR.

Points de terminaison :

Critère principal d'évaluation de l'innocuité : dose maximale tolérée (MTD). La MTD est la dose inférieure à la dose conduisant à des épisodes reproductibles de toxicité limitant la dose (DLT) chez au moins 2/6 patients. Le DLT sera caractérisé par une surveillance clinique, sanguine et sérique à des moments précis avant et pendant la période d'étude.

Critères secondaires d'efficacité :

1. Occurrence et fréquence de l'inhibition du flux sanguin tumoral telles que mesurées par imagerie par résonance magnétique (IRM) à contraste amélioré chez les patients traités dans les cohortes de vérification.
2. Occurrence et fréquence de la réponse tumorale définie comme une réponse complète (RC), une réponse partielle (PR) ou une maladie stable (SD) telle que définie par les critères RECIST.

Critère d'intégration:

• âge > 18 ans
• tumeur maligne solide ou lymphome malin prouvé histologiquement ou cytologiquement confirmé
• maladie récurrente ou réfractaire après un traitement standard et sans options thérapeutiques curatives ou prolongeant la survie connues selon le jugement des investigateurs
• espérance de vie d'au moins 6 semaines selon le jugement des investigateurs
• Statut de performance de Karnofsky> 50
• maladie mesurable avec au moins une lésion-marqueur mesurable en 2 dimensions par Volume-Fraction Vasculaire-IRM
• fonction médullaire adéquate avec nombre absolu de neutrophiles > 1000/microlitre et nombre de plaquettes > 50/nl.
• paramètres de coagulation globale normaux (Quick, PTT, TZ, fibrinogène), pas d'anticoagulation prophylactique
• fonction hépatique adéquate (bilirubine totale < 3x la limite normale supérieure (LSN), SGPT/SGOT < 3x LSN)
• fonction rénale adéquate (créatinine sérique < 3x LSN)
• aucun antécédent de maladie coronarienne, d'accident vasculaire cérébral, d'accident ischémique transitoire, d'embolie pulmonaire ou de thrombose veineuse profonde
• temps écoulé depuis le traitement précédent (y compris les autres IMP) > 3 semaines avec récupération des effets secondaires
• exclusion des maladies du système nerveux central (SNC) et des anomalies vasculaires du SNC par IRM
• capacité à comprendre et à fournir un consentement éclairé écrit
• consentement éclairé écrit donné
• pour les patientes susceptibles de procréer exclusion de la grossesse par des tests adéquats dans les 48 heures précédant l'entrée dans l'étude
• les femmes en âge de procréer ainsi que les hommes fertiles doivent accepter d'utiliser une forme de contraception hautement efficace (indice de Pearl < 1) pendant l'étude et pendant 120 jours après la dernière dose de l'IMP

Critère d'exclusion:

• maladie non liée cliniquement significative qui, de l'avis des investigateurs, pourrait compromettre la capacité du patient à tolérer l'IMP ou être susceptible d'interférer avec les procédures ou les résultats de l'étude
• réactions d'hypersensibilité connues à l'application antérieure de matériel dérivé d'E. coli
• femmes ayant une activité d'allaitement
• utilisation concomitante de tout autre agent expérimental (agent pour lequel il n'existe actuellement aucune indication approuvée par les autorités réglementaires)
• application clinique de tout autre médicament ayant une activité antitumorale connue
• anticoagulation prophylactique dans les 3 derniers jours

REMARQUE : Puisqu'il s'agit d'une étude de phase I pour les patients atteints d'un cancer en phase terminale, les patients qui seraient exclus du protocole uniquement pour des anomalies de laboratoire peuvent être inclus à la discrétion de l'investigateur. Cela sera documenté comme une exception aux critères et sera signé et classé dans le CRF et le fichier principal de l'essai.

Méthodes statistiques : Des statistiques descriptives sont réalisées pour caractériser la MTD (= niveau de dose inférieur à la DLT survenant chez 2/6 patients) Soutien financier : Deutsche Krebshilfe, subvention 111004 Calendrier Date de début prévue de l'étude (FPFV) : 01.11.2016 Date prévue de fin de recrutement (LPFV) : 01.11.2017 Date prévue de fin d'étude (LPLV) : 01.05.2018

Période d'études (années) : (date de première inscription) 2017 03 29 ; (date du dernier achèvement) 2019 12 19

Centre d'étude : Département de médecine A (hématologie, hémostaséologie, oncologie) Hôpital universitaire de Münster, Allemagne Albert-Schweitzer-Campus 1 D-48149 Münster, Allemagne

Méthodologie:

Nous avons traité 17 patients atteints d'un cancer avancé au-delà des thérapies standard avec tTF-NGR appliqué en perfusion d'une heure via un accès veineux central pendant 5 jours consécutifs et des périodes de repos de 2 semaines avant le prochain cycle. L'étude a permis des escalades de dose intra-individuelles d'un cycle à l'autre et a établi MTD et DLT par des cohortes de vérification de 6 patients. Il s'agissait d'une étude ouverte, monocentrique, à un seul bras, initiée par l'investigateur.

Nombre de patients (prévus et analysés) :

Le nombre de patients requis pour terminer cette étude a été déterminé par la survenue de DLT. Finalement, 24 patients ont dû être dépistés et 17 d'entre eux traités et analysés afin d'évaluer l'étude.