Estudio de fase I de tTF-NGR

ESTUDIO DE FASE I DE tTF-NGR EN PACIENTES CON TUMORES MALIGNOS O LINFOMAS RECURRENTES O REFRACTARIOS MÁS ALLÁ DE TODOS LOS TRATAMIENTOS ESTÁNDAR

Título abreviado: Estudio de fase I de tTF-NGR Código del estudio del patrocinador: UKM12_0018

EudraCT-No.: 2016-003042-85 Patrocinador: Universitätsklinikum Muenster Investigador: Prof. Dr. Christoph Schliemann

Indicación: Todos los tumores sólidos y linfomas más allá de la terapia estándar Diseño del estudio: Estudio de fase I Producto medicinal en investigación: tTF-NGR

Terapia: Fase I, estudio abierto, de un solo brazo, prospectivo no aleatorizado, monocéntrico. tTF-NGR se administrará como una infusión de 1 hora a través de un acceso venoso central una vez al día durante 5 días con un período de descanso posterior de 2 semanas y ciclos posteriores con aumento de la dosis de 0,5 mg/m2 al juzgar la tolerabilidad y la actividad terapéutica. La dosis inicial será de 1 mg/m2/día. Los pacientes dentro de la parte de escalada de dosis serán tratados en secuencia y no en paralelo. Los pacientes individuales pueden someterse a un máximo de 8 aumentos de dosis. El aumento de dosis se detiene antes del número máximo de 8 pasos de aumento si se observa respuesta tumoral, progresión tumoral o toxicidad limitante de dosis (DLT). En el caso de enfermedad estable (SD) y con buena tolerabilidad, estos pacientes pueden obtener más ciclos sin aumento de dosis hasta progresión del tumor o toxicidad limitante de dosis (DLT) y el siguiente paciente puede comenzar con ciclos de aumento de dosis en la dosis tolerable más alta. para el paciente anterior.

Objetivos:

Objetivo primario:

Evaluar la dosis máxima tolerada (MTD) y la toxicidad limitante de la dosis (DLT) de aplicaciones diarias infundidas por vía intravenosa (iv) de tTF-NGR durante 5 días cada 3 semanas en pacientes con cáncer en recaída o refractario, que habían obtenido todo el tratamiento estándar conocidos por su entidad de enfermedad antes de ingresar al estudio.

Objetivos secundarios:

1. Determinar la perfusión y la fracción de volumen vascular de las lesiones tumorales medibles frente al tejido de referencia normal antes y después de la aplicación de tTF-NGR como parámetro biológico sustituto de la actividad biológica del IMP en los pacientes tratados dentro de las cohortes de verificación.
2. Obtener datos farmacocinéticos de tTF-NGR.

Puntos finales:

Variable principal de seguridad: Dosis máxima tolerada (MTD). MTD es la dosis por debajo de la dosis que conduce a episodios reproducibles de toxicidad limitante de dosis (DLT) en al menos 2/6 pacientes. DLT se caracterizará por la monitorización clínica, sanguínea y sérica en puntos de tiempo específicos antes y durante el período de estudio.

Criterios de valoración secundarios de la eficacia:

1. Aparición y frecuencia de la inhibición del flujo sanguíneo tumoral medido por imágenes de resonancia magnética (IRM) mejoradas con contraste en los pacientes tratados en las cohortes de verificación.
2. Ocurrencia y frecuencia de la respuesta tumoral definida como respuesta completa (RC), respuesta parcial (PR) o enfermedad estable (SD) según lo definido por los criterios RECIST.

Criterios de inclusión:

• edad > 18 años
• tumor maligno sólido o linfoma maligno comprobado histológicamente o confirmado citológicamente
• enfermedad recurrente o refractaria después de la terapia estándar y sin opciones conocidas de tratamiento curativo o de prolongación de la supervivencia según el juicio de los investigadores
• esperanza de vida de al menos 6 semanas según el juicio de los investigadores
• Estado funcional de Karnofsky >50
• enfermedad medible con al menos un marcador-lesión medible en 2 dimensiones por volumen vascular-fracción-resonancia magnética
• función adecuada de la médula ósea con recuento absoluto de neutrófilos > 1000/microlitro y recuento de plaquetas > 50/nl.
• parámetros de coagulación global normales (Quick, PTT, TZ, fibrinógeno), sin anticoagulación profiláctica
• función hepática adecuada (bilirrubina total < 3 veces el límite superior normal (ULN), SGPT/SGOT < 3x ULN)
• función renal adecuada (creatinina sérica < 3x LSN)
• sin antecedentes de enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular, ataques isquémicos transitorios, embolia pulmonar o trombosis venosa profunda
• tiempo transcurrido desde la terapia anterior (incluidos otros IMP) > 3 semanas con recuperación de los efectos secundarios
• exclusión de enfermedad del sistema nervioso central (SNC) y anomalías vasculares del SNC mediante resonancia magnética
• capacidad para comprender y proporcionar consentimiento informado por escrito
• consentimiento informado por escrito dado
• para pacientes femeninas en edad fértil exclusión del embarazo mediante pruebas adecuadas dentro de las 48 horas previas al ingreso en el estudio
• las mujeres en edad fértil, así como los hombres fértiles, deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente eficaz (Índice de Pearl < 1) durante el estudio y durante los 120 días posteriores a la última dosis de IMP

Criterio de exclusión:

• enfermedad no relacionada clínicamente significativa que, a juicio de los investigadores, podría comprometer la capacidad del paciente para tolerar el IMP o podría interferir con los procedimientos o resultados del estudio
• reacciones de hipersensibilidad conocidas a la aplicación previa de material derivado de E. coli
• mujeres con actividad de lactancia
• uso concomitante de cualquier otro agente en investigación (agente para el cual actualmente no existe una indicación aprobada por las autoridades reguladoras)
• aplicación clínica de cualquier otro fármaco con actividad antitumoral conocida
• anticoagulación profiláctica en los últimos 3 días

NOTA: Dado que este es un estudio de fase I para pacientes con cáncer en etapa terminal, los pacientes que serían excluidos del protocolo estrictamente por anomalías de laboratorio solo pueden incluirse a discreción del investigador. Esto se documentará como una excepción a los criterios y se firmará y archivará en el CRF y el Trial Master File.

Métodos estadísticos: Se realizan estadísticas descriptivas para caracterizar MTD (= nivel de dosis por debajo de DLT que ocurre en 2/6 pacientes) Apoyo financiero: Deutsche Krebshilfe, subvención 111004 Calendario Fecha de inicio prevista del estudio (FPFV): 11/01/2016 Fecha prevista de finalización de la contratación (LPFV): 01.11.2017 Fecha prevista de finalización del estudio (LPLV): 01.05.2018

Período de estudio (años): (fecha de la primera matrícula) 29 03 2017; (fecha de la última finalización) 2019 12 19

Centro de estudios: Departamento de Medicina A (Hematología, Hemostaseología, Oncología) University Hospital Muenster, Alemania Albert-Schweitzer-Campus 1 D-48149 Muenster, Alemania

Metodología:

Hemos tratado a 17 pacientes con cáncer avanzado más allá de las terapias estándar con tTF-NGR aplicado como una infusión de 1 hora a través de un acceso venoso central durante 5 días consecutivos y períodos de descanso de 2 semanas antes del próximo ciclo. El estudio permitió aumentos de dosis intraindividuales de ciclo a ciclo y estableció MTD y DLT mediante cohortes de verificación de 6 pacientes. Este fue un estudio abierto, monocéntrico, de un solo brazo, iniciado por un investigador.

Número de pacientes (planificados y analizados):

El número de pacientes requeridos para completar este estudio fue determinado por la aparición de DLT. Finalmente, 24 pacientes tuvieron que ser examinados y 17 de ellos tratados y analizados para evaluar el estudio.