Studie tTF-NGR fáze I

FÁZE I STUDIE tTF-NGR U PACIENTŮ S RECIDIVUJÍCÍMI NEBO REFRAKTORNÍMI Maligními NÁDORY NEBO LYMFOMY NAD VŠECHNY STANDARDNÍ LÉČBY

Krátký název: tTF-NGR I. fáze studie Kód studie sponzora: UKM12_0018

EudraCT-No.: 2016-003042-85 Sponzor: Universitätsklinikum Muenster Řešitel: Prof. Dr. Christoph Schliemann

Indikace: Všechny solidní nádory a lymfomy nad rámec standardní terapie Design studie: Studie fáze I Investigativní léčivý přípravek: tTF-NGR

Terapie: Fáze I, otevřená, jednoramenná, nerandomizovaná prospektivní, monocentrická studie. tTF-NGR bude podáván jako 1-hodinová infuze centrálním žilním vstupem jednou denně po dobu 5 dnů s následnou 2 týdenní přestávkou a následujícími cykly se zvyšováním dávky o 0,5 mg/m2 na základě posouzení snášenlivosti a terapeutické aktivity. Počáteční dávka bude 1 mg/m2/den. Pacienti v části s eskalací dávky budou léčeni postupně a ne paralelně. Jednotliví pacienti mohou podstoupit maximálně 8 eskalace dávky. Eskalace dávky se zastaví před maximálním počtem 8 kroků eskalace, pokud je pozorována odpověď nádoru, progrese nádoru nebo toxicita omezující dávku (DLT). V případě stabilního onemocnění (SD) a s dobrou snášenlivostí mohou tito pacienti získat další cykly bez zvyšování dávky až do progrese nádoru nebo toxicity omezující dávku (DLT) a další pacient může začít s cykly se zvyšováním dávky na nejvyšší tolerovatelné dávce pro předchozího pacienta.

Cíle:

Primární cíl:

Vyhodnotit maximální tolerovanou dávku (MTD) a toxicitu limitující dávku (DLT) intravenózně (iv) podávaných denních aplikací tTF-NGR po dobu 5 dnů každé 3 týdny u pacientů s relabujícím nebo refrakterním karcinomem, kteří absolvovali veškerou standardní léčbu známý pro svou chorobnou entitu před vstupem do studie.

Sekundární cíle:

1. Stanovit perfuzi a frakci vaskulárního objemu měřitelných nádorových lézí oproti normální referenční tkáni před a po aplikaci tTF-NGR jako biologického náhradního parametru pro biologickou aktivitu IMP u pacientů léčených v rámci verifikačních kohort.
2. Získat farmakokinetická data tTF-NGR.

Koncové body:

Primární bezpečnostní koncový bod: Maximální tolerovaná dávka (MTD). MTD je dávka nižší než dávka vedoucí k reprodukovatelným epizodám toxicity limitující dávku (DLT) u nejméně 2/6 pacientů. DLT bude charakterizována klinickým monitorováním krve a séra ve specifikovaných časových bodech před a během období studie.

Sekundární koncové body účinnosti:

1. Výskyt a frekvence inhibice průtoku krve nádorem měřená zobrazením magnetickou rezonancí s kontrastem (MRI) u pacientů léčených v ověřovacích kohortách.
2. Výskyt a frekvence nádorové odpovědi definované jako kompletní odpověď (CR), částečná odpověď (PR) nebo stabilizovaná nemoc (SD), jak je definováno kritérii RECIST.

Kritéria pro zařazení:

• věk > 18 let
• histologicky prokázaný nebo cytologicky potvrzený solidní maligní nádor nebo maligní lymfom
• recidivující nebo refrakterní onemocnění po standardní terapii a bez známých léčebných možností nebo léčebných možností prodlužujících přežití podle úsudku zkoušejících
• očekávaná délka života nejméně 6 týdnů podle úsudku vyšetřovatelů
• Stav výkonu podle Karnofského >50
• měřitelné onemocnění s alespoň jednou markerovou lézí měřitelnou ve 2 rozměrech pomocí vaskulárního objemu-frakce-MRI
• adekvátní funkce kostní dřeně s absolutním počtem neutrofilů > 1000/mikrolitr a počtem trombocytů > 50/nl.
• normální globální koagulační parametry (Quick, PTT, TZ, fibrinogen), žádná profylaktická antikoagulace
• přiměřená funkce jater (celkový bilirubin < 3x horní normální hranice (ULN), SGPT/SGOT < 3x ULN)
• přiměřená funkce ledvin (sérový kreatinin < 3x ULN)
• žádná anamnéza ischemické choroby srdeční, mrtvice, tranzitorních ischemických ataků, plicní embolie nebo hluboké žilní trombózy
• čas uplynulý od předchozí terapie (včetně jiných IMP) > 3 týdny s zotavením z vedlejších účinků
• vyloučení onemocnění centrálního nervového systému (CNS) a vaskulárních abnormalit CNS pomocí MRI
• schopnost porozumět a poskytnout písemný informovaný souhlas
• udělen písemný informovaný souhlas
• u pacientek s možností otěhotnění vyloučením těhotenství adekvátním testováním do 48 hodin před vstupem do studie
• ženy ve fertilním věku i fertilní muži musí souhlasit s používáním vysoce účinné formy antikoncepce (Pearl Index < 1) během studie a po dobu 120 dnů po poslední dávce IMP

Kritéria vyloučení:

• klinicky významné nesouvisející onemocnění, které by podle úsudku zkoušejících mohlo ohrozit pacientovu schopnost tolerovat IMP nebo by mohlo narušit postupy nebo výsledky studie
• známé hypersenzitivní reakce na předchozí aplikaci materiálu pocházejícího z E. coli
• ženy s kojící aktivitou
• současné použití jakékoli jiné zkoumané látky (látky, pro kterou v současné době neexistuje žádná schválená indikace ze strany regulačních orgánů)
• klinickou aplikaci jakéhokoli jiného léku se známou protinádorovou aktivitou
• profylaktická antikoagulace během posledních 3 dnů

POZNÁMKA: Protože se jedná o studii fáze I pro pacienty s rakovinou v konečném stádiu, pacienti, kteří by byli vyloučeni z protokolu výhradně kvůli laboratorním abnormalitám, mohou být podle uvážení zkoušejícího zařazeni. Toto bude zdokumentováno jako výjimka z kritérií a bude podepsáno a uloženo v CRF a základním souboru zkušební verze.

Statistické metody: Pro charakterizaci MTD se provádí deskriptivní statistika (= hladina dávky pod DLT vyskytující se u 2/6 pacientů) Finanční podpora: Deutsche Krebshilfe, grant 111004 Harmonogram Plánované datum zahájení studie (FPFV): 01.11.2016 Plánované datum ukončení náboru (LPFV): 01.11.2017 Plánované datum ukončení studie (LPLV): 01.05.2018

Období studia (roky): (datum prvního zápisu) 2017 03 29; (datum posledního dokončení) 2019 12 19

Studijní centrum: Lékařská klinika A (hematologie, hemostazeologie, onkologie) Fakultní nemocnice Muenster, Německo Albert-Schweitzer-Campus 1 D-48149 Muenster, Německo

Metodologie:

Ošetřili jsme 17 pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním nad rámec standardních terapií pomocí tTF-NGR aplikovaného jako 1hodinová infuze prostřednictvím centrálního žilního vstupu po dobu 5 po sobě jdoucích dnů a období klidu 2 týdny před dalším cyklem. Studie umožnila intraindividuální eskalaci dávky z cyklu na cyklus a stanovila MTD a DLT verifikačními kohortami 6 pacientů. Jednalo se o výzkumem iniciovanou monocentrickou, jednoramennou, otevřenou studii.

Počet pacientů (plánovaný a analyzovaný):

Počet pacientů potřebných k dokončení této studie byl určen výskytem DLT. Nakonec muselo být vyšetřeno 24 pacientů a 17 z nich bylo léčeno a analyzováno za účelem vyhodnocení studie.