tTF-NGR Fase I Estudo

ESTUDO DE FASE I DE tTF-NGR EM PACIENTES COM TUMORES MALIGNOS RECORRENTES OU REFRATÁRIOS OU LINFOMAS ALÉM DE TODOS OS TRATAMENTOS PADRÃO

Título abreviado: tTF-NGR Fase I Estudo do patrocinador Código do estudo: UKM12_0018

EudraCT-No.: 2016-003042-85 Patrocinador: Universitätsklinikum Muenster Investigador: Prof. Dr. Christoph Schliemann

Indicação: Todos os tumores sólidos e linfomas além da terapia padrão Desenho do estudo: Estudo de fase I Medicamento de investigação: tTF-NGR

Terapia: Fase I, aberto, braço único, prospectivo não randomizado, estudo monocêntrico. tTF-NGR será administrado como infusão de 1 hora via acesso venoso central uma vez ao dia por 5 dias com um período de descanso subsequente de 2 semanas e ciclos seguintes com escalonamento de dose de 0,5 mg/m2 mediante julgamento de tolerabilidade e atividade terapêutica. A dose inicial será de 1 mg/m2/dia. Os pacientes dentro da parte de escalonamento de dose serão tratados em sequência e não em paralelo. Os doentes individuais podem ser submetidos a um máximo de 8 escalonamentos de dose. O escalonamento de dose é interrompido antes do número máximo de 8 etapas de escalonamento se for observada resposta tumoral, progressão tumoral ou uma Toxicidade Limitante de Dose (DLT). No caso de doença estável (SD) e com boa tolerabilidade, esses pacientes podem obter mais ciclos sem escalonamento de dose até a progressão do tumor ou Toxicidade Limitante de Dose (DLT) e o próximo paciente pode iniciar com ciclos de escalonamento de dose na dose tolerável mais alta para o paciente anterior.

Objetivos.

Objetivo primário:

Avaliar a dose máxima tolerada (MTD) e a toxicidade limitante da dose (DLT) de aplicações diárias infundidas por via intravenosa (iv) de tTF-NGR por 5 dias a cada 3 semanas em pacientes com câncer recidivante ou refratário, que obtiveram todos os tratamentos padrão conhecidos por sua entidade de doença antes da entrada no estudo.

Objetivos Secundários:

1. Determinar a perfusão e a fração de volume vascular de lesões tumorais mensuráveis ​​versus tecido de referência normal antes e depois da aplicação de tTF-NGR como um parâmetro biológico substituto para a atividade biológica do IMP nos pacientes tratados nas coortes de verificação.
2. Para obter dados farmacocinéticos de tTF-NGR.

Pontos finais:

Ponto final primário de segurança: Dose Máxima Tolerada (MTD). MTD é a dose abaixo da dose que leva a episódios reprodutíveis de Dose Limiting Toxicity (DLT) em pelo menos 2/6 pacientes. O DLT será caracterizado por monitoramento clínico, sanguíneo e sérico em pontos de tempo especificados antes e durante o período de estudo.

Pontos finais secundários de eficácia:

1. Ocorrência e frequência de inibição do fluxo sanguíneo do tumor conforme medido por imagem de ressonância magnética (MRI) com contraste nos pacientes tratados nas coortes de verificação.
2. Ocorrência e frequência de resposta tumoral definida como Resposta Completa (CR), Resposta Parcial (PR) ou Doença Estável (SD) conforme definido pelos critérios RECIST.

Critério de inclusão:

• idade > 18 anos
• tumor sólido maligno sólido ou linfoma maligno comprovado histologicamente ou confirmado citologicamente
• doença recorrente ou refratária após terapia padrão e sem opções de tratamento curativas ou de prolongamento da sobrevida conhecidas de acordo com o julgamento dos investigadores
• expectativa de vida de pelo menos 6 semanas de acordo com o julgamento dos investigadores
• Estado de desempenho de Karnofsky > 50
• doença mensurável com pelo menos uma lesão marcadora mensurável em 2 dimensões por Vascular Volume-Fraction-MRI
• função adequada da medula óssea com contagem absoluta de neutrófilos > 1000/microlitro e contagem de plaquetas > 50/nl.
• parâmetros de coagulação globais normais (Quick, PTT, TZ, fibrinogênio), sem anticoagulação profilática
• função hepática adequada (bilirrubina total < 3x o limite superior normal (ULN), SGPT/SGOT < 3x LSN)
• função renal adequada (creatinina sérica < 3x LSN)
• sem história de doença coronariana, acidente vascular cerebral, ataques isquêmicos transitórios, embolia pulmonar ou trombose venosa profunda
• tempo decorrido desde a terapia anterior (incluindo outros IMPs) > 3 semanas com recuperação dos efeitos colaterais
• exclusão de doença do sistema nervoso central (SNC) e anormalidades vasculares do SNC por ressonância magnética
• capacidade de entender e fornecer consentimento informado por escrito
• consentimento informado por escrito dado
• para pacientes do sexo feminino com exclusão potencial de gravidez por teste adequado dentro de 48 horas antes da entrada no estudo
• as mulheres com potencial para engravidar, bem como os homens férteis, devem concordar em usar uma forma altamente eficaz de contracepção (Índice de Pearl < 1) durante o estudo e por 120 dias após a última dose do IMP

Critério de exclusão:

• doença não relacionada clinicamente significativa que, no julgamento dos investigadores, pode comprometer a capacidade do paciente de tolerar o IMP ou provavelmente interferir nos procedimentos ou resultados do estudo
• reações de hipersensibilidade conhecidas à aplicação prévia de material derivado de E. coli
• mulheres com atividade de amamentação
• uso concomitante de qualquer outro agente experimental (agente para o qual atualmente não há indicação aprovada pelas autoridades regulatórias)
• aplicação clínica de qualquer outra droga com atividade antitumoral conhecida
• anticoagulação profilática nos últimos 3 dias

OBSERVAÇÃO: como este é um estudo de fase I para pacientes com câncer em estágio terminal, os pacientes que seriam excluídos do protocolo estritamente por anormalidades laboratoriais podem ser incluídos a critério do investigador. Isso será documentado como uma exceção aos critérios e será assinado e arquivado no CRF e no Arquivo Mestre do Julgamento.

Métodos estatísticos: Estatísticas descritivas são realizadas para caracterizar MTD (= nível de dose abaixo do DLT ocorrendo em 2/6 pacientes) Apoio financeiro: Deutsche Krebshilfe, concessão 111004 Cronograma Data de início planejada do estudo (FPFV): 01.11.2016 Data de término planejada do recrutamento (LPFV): 01.11.2017 Data prevista para o término do estudo (LPLV): 01.05.2018

Período de estudos (anos): (data da primeira inscrição) 2017 03 29; (data da última conclusão) 2019 12 19

Centro de estudos: Departamento de Medicina A (Hematologia, Hemostasiologia, Oncologia) University Hospital Muenster, Alemanha Albert-Schweitzer-Campus 1 D-48149 Muenster, Alemanha

Metodologia:

Nós tratamos 17 pacientes com câncer avançado além das terapias padrão com tTF-NGR aplicado como uma infusão de 1 hora via acesso venoso central por 5 dias consecutivos e períodos de descanso de 2 semanas antes do próximo ciclo. O estudo permitiu escalonamentos de dose intraindividuais de ciclo para ciclo e estabeleceu MTD e DLT por coortes de verificação de 6 pacientes. Este foi um estudo aberto, monocêntrico, de braço único, iniciado pelo investigador.

Número de pacientes (planejado e analisado):

O número de pacientes necessários para completar este estudo foi determinado pela ocorrência de DLT. Eventualmente, 24 pacientes tiveram que ser triados e 17 deles tratados e analisados ​​para avaliar o estudo.