Studio di fase I tTF-NGR

STUDIO DI FASE I DEL tTF-NGR IN PAZIENTI CON TUMORI MALIGNI O LINFOMI RICORRENTI O REFRATTARI OLTRE TUTTI I TRATTAMENTI STANDARD

Titolo breve: tTF-NGR Codice dello studio del promotore dello studio di fase I: UKM12_0018

EudraCT-No.: 2016-003042-85 Sponsor: Universitätsklinikum Muenster Sperimentatore: Prof. Dr. Christoph Schliemann

Indicazione: tutti i tumori solidi e i linfomi oltre la terapia standard Disegno dello studio: studio di fase I Prodotto medicinale sperimentale: tTF-NGR

Terapia: Studio di fase I, in aperto, a braccio singolo, prospettico non randomizzato, monocentrico. tTF-NGR verrà somministrato come infusione di 1 ora tramite accesso venoso centrale una volta al giorno per 5 giorni con un successivo periodo di riposo di 2 settimane e cicli successivi con aumento della dose di 0,5 mg/m2 a giudizio di tollerabilità e attività terapeutica. La dose iniziale sarà di 1 mg/m2/die. I pazienti all'interno della parte di aumento della dose saranno trattati in sequenza e non in parallelo. I singoli pazienti possono essere sottoposti a un massimo di 8 aumenti della dose. L'escalation della dose viene interrotta prima del numero massimo di 8 fasi di intensificazione se si osserva la risposta del tumore, la progressione del tumore o una tossicità limitante la dose (DLT). In caso di malattia stabile (SD) e con buona tollerabilità, questi pazienti possono ottenere ulteriori cicli senza aumento della dose fino alla progressione del tumore o alla tossicità limitante la dose (DLT) e il paziente successivo può iniziare con cicli di aumento della dose alla dose più alta tollerabile per il paziente precedente.

Obiettivi:

Obiettivo primario:

Per valutare la dose massima tollerata (MTD) e la tossicità limitante la dose (DLT) di applicazioni giornaliere infuse per via endovenosa (iv) di tTF-NGR per 5 giorni ogni 3 settimane in pazienti con cancro recidivato o refrattario, che avevano ottenuto tutti i trattamenti standard noti per la loro entità della malattia prima dell'ingresso nello studio.

Obiettivi secondari:

1. Determinare la perfusione e la frazione del volume vascolare delle lesioni tumorali misurabili rispetto al normale tessuto di riferimento prima e dopo l'applicazione di tTF-NGR come parametro biologico surrogato per l'attività biologica dell'IMP nei pazienti trattati all'interno delle coorti di verifica.
2. Per ottenere dati farmacocinetici di tTF-NGR.

Endpoint:

Endpoint primario di sicurezza: dose massima tollerata (MTD). MTD è la dose inferiore alla dose che porta a episodi riproducibili di tossicità limitante la dose (DLT) in almeno 2/6 pazienti. Il DLT sarà caratterizzato dal monitoraggio clinico, del sangue e del siero in punti temporali specifici prima e durante il periodo di studio.

Endpoint secondari di efficacia:

1. Occorrenza e frequenza dell'inibizione del flusso sanguigno tumorale misurata mediante risonanza magnetica (MRI) con mezzo di contrasto nei pazienti trattati nelle coorti di verifica.
2. Occorrenza e frequenza della risposta tumorale definita come risposta completa (CR), risposta parziale (PR) o malattia stabile (SD) come definito dai criteri RECIST.

Criterio di inclusione:

• età > 18 anni
• tumore maligno solido istologicamente provato o confermato citologicamente o linfoma maligno
• malattia ricorrente o refrattaria dopo la terapia standard e senza opzioni terapeutiche curative o di prolungamento della sopravvivenza note secondo il giudizio dei ricercatori
• aspettativa di vita di almeno 6 settimane secondo il giudizio degli investigatori
• Karnofsky performance status >50
• malattia misurabile con almeno un marcatore-lesione misurabile in 2 dimensioni mediante Vascular Volume-Fraction-MRI
• adeguata funzionalità del midollo osseo con conta assoluta dei neutrofili > 1000/microlitro e conta piastrinica > 50/nl.
• normali parametri globali della coagulazione (Quick, PTT, TZ, fibrinogeno), nessuna profilassi anticoagulante
• adeguata funzionalità epatica (bilirubina totale < 3 volte il limite superiore normale (ULN), SGPT/SGOT < 3 volte ULN)
• funzionalità renale adeguata (creatinina sierica < 3x ULN)
• nessuna storia di malattia coronarica, ictus, attacchi ischemici transitori, embolia polmonare o trombosi venosa profonda
• tempo trascorso dalla precedente terapia (inclusi altri IMP) > 3 settimane con recupero dagli effetti collaterali
• esclusione della malattia del sistema nervoso centrale (SNC) e delle anomalie vascolari del SNC mediante risonanza magnetica
• capacità di comprendere e fornire il consenso informato scritto
• consenso informato scritto dato
• per le pazienti di sesso femminile potenzialmente fertili esclusione della gravidanza mediante test adeguati entro 48 ore prima dell'ingresso nello studio
• le donne in età fertile così come i maschi fertili devono accettare di utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace (Pearl Index <1) durante lo studio e per 120 giorni dopo l'ultima dose dell'IMP

Criteri di esclusione:

• malattia non correlata clinicamente significativa che, a giudizio degli investigatori, potrebbe compromettere la capacità del paziente di tollerare l'IMP o interferire con le procedure o i risultati dello studio
• note reazioni di ipersensibilità alla precedente applicazione di materiale derivato da E. coli
• donne con attività di allattamento al seno
• uso concomitante di qualsiasi altro agente sperimentale (agente per il quale non esiste attualmente alcuna indicazione approvata dalle autorità di regolamentazione)
• applicazione clinica di qualsiasi altro farmaco con nota attività antitumorale
• profilassi anticoagulante negli ultimi 3 giorni

NOTA: poiché si tratta di uno studio di fase I per pazienti affetti da cancro allo stadio terminale, i pazienti che sarebbero esclusi dal protocollo esclusivamente per anomalie di laboratorio possono essere inclusi a discrezione dello sperimentatore. Questo sarà documentato come eccezione ai criteri e sarà firmato e archiviato nel CRF e nel Trial Master File.

Metodi statistici: vengono eseguite statistiche descrittive per caratterizzare MTD (= livello di dose inferiore a DLT che si verifica in 2/6 pazienti) Sostegno finanziario: Deutsche Krebshilfe, concessione 111004 Calendario Data di inizio prevista dello studio (FPFV): 01.11.2016 Data di fine assunzione prevista (LPFV): 01.11.2017 Data di fine prevista dello studio (LPLV): 01.05.2018

Periodo di studio (anni): (data di prima immatricolazione) 2017 03 29; (data ultimo completamento) 2019 12 19

Centro studi: Department of Medicine A (Hematology, Hemostaseology, Oncology) University Hospital Muenster, Germania Albert-Schweitzer-Campus 1 D-48149 Muenster, Germania

Metodologia:

Abbiamo trattato 17 pazienti con cancro avanzato oltre le terapie standard con tTF-NGR applicato come infusione di 1 ora tramite accesso venoso centrale per 5 giorni consecutivi e periodi di riposo di 2 settimane prima del ciclo successivo. Lo studio ha consentito l'aumento della dose intraindividuale da ciclo a ciclo e ha stabilito MTD e DLT mediante coorti di verifica di 6 pazienti. Si trattava di uno studio in aperto, monocentrico, a braccio singolo, avviato dallo sperimentatore.

Numero di pazienti (pianificati e analizzati):

Il numero di pazienti necessari per completare questo studio è stato determinato dal verificarsi di DLT. Alla fine, 24 pazienti hanno dovuto essere sottoposti a screening e 17 di loro trattati e analizzati per valutare lo studio.