tTF-NGR fase I undersøgelse

FASE I UNDERSØGELSE AF tTF-NGR HOS PATIENTER MED TILBAGEVENDENDE ELLER REFRAKTORISKE Maligne TUMORE ELLER LYMFOMER UDOVER ALLE STANDARDBEHANDLINGER

Kort titel: tTF-NGR Fase I-undersøgelsessponsorens undersøgelseskode: UKM12_0018

EudraCT-nr.: 2016-003042-85 Sponsor: Universitätsklinikum Muenster Investigator: Prof. Dr. Christoph Schliemann

Indikation: Alle solide tumorer og lymfomer ud over standardterapi Undersøgelsesdesign: Fase I undersøgelsesmedicinsk lægemiddelprodukt: tTF-NGR

Terapi: Fase I, åbent, enkelt arm, ikke-randomiseret prospektivt, monocenter studie. tTF-NGR vil blive givet som 1-times infusion via central venøs adgang én gang dagligt i 5 dage med en efterfølgende hvileperiode på 2 uger og efterfølgende cyklusser med dosiseskalering på 0,5 mg/m2 efter bedømmelse af tolerabilitet og terapeutisk aktivitet. Startdosis vil være 1 mg/m2/dag. Patienter inden for dosis-eskaleringsdelen vil blive behandlet i rækkefølge og ikke parallelt. Individuelle patienter kan maksimalt gennemgå 8 dosiseskalationer. Dosiseskalering stoppes før det maksimale antal på 8 eskaleringstrin, hvis tumorrespons, tumorprogression eller en dosisbegrænsende toksicitet (DLT) observeres. I tilfælde af stabil sygdom (SD) og med god tolerabilitet kan disse patienter opnå yderligere cyklusser uden dosis-eskalering indtil tumorprogression eller Dose-Limiting Toxicity (DLT), og den næste patient kan starte med dosis-eskaleringscyklusser på den højeste tolerable dosis for den tidligere patient.

Mål:

Primært mål:

For at evaluere den maksimalt tolererede dosis (MTD) og den dosisbegrænsende toksicitet (DLT) af intravenøst ​​(iv) infunderet daglig applikation af tTF-NGR i 5 dage hver 3. uge hos patienter med recidiverende eller refraktær cancer, som havde opnået al standardbehandling kendt for deres sygdomsvæsen før indtræden i studiet.

Sekundære mål:

1. At bestemme perfusions- og vaskulær volumenfraktionen af ​​målbare tumorlæsioner versus normalt referencevæv før og efter tTF-NGR-påføring som en biologisk surrogatparameter for biologisk aktivitet af IMP hos patienter, der behandles inden for verifikationskohorterne.
2. For at opnå farmakokinetiske data for tTF-NGR.

Slutpunkter:

Primært sikkerhedsendepunkt: Maksimal tolereret dosis (MTD). MTD er dosis under den dosis, der fører til reproducerbare episoder af dosisbegrænsende toksicitet (DLT) hos mindst 2/6 patienter. DLT vil være karakteriseret ved klinisk, blod- og serummonitorering på bestemte tidspunkter før og under undersøgelsesperioden.

Sekundære effektmål:

1. Forekomst og hyppighed af hæmning af tumorblodstrøm målt ved kontrastforstærket magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) hos patienter behandlet i verifikationskohorterne.
2. Forekomst og hyppighed af tumorrespons defineret som komplet respons (CR), partiel respons (PR) eller stabil sygdom (SD) som defineret af RECIST-kriterier.

Inklusionskriterier:

• alder > 18 år
• histologisk bevist eller cytologisk bekræftet solid malign tumor eller malignt lymfom
• tilbagevendende eller refraktær sygdom efter standardbehandling og uden kendte helbredende eller overlevelsesforlængende behandlingsmuligheder i henhold til efterforskernes vurdering
• forventet levetid på mindst 6 uger ifølge efterforskernes vurdering
• Karnofsky præstationsstatus >50
• målbar sygdom med mindst én markør-læsion, der kan måles i 2 dimensioner ved vaskulær volumen-fraktion-MRI
• tilstrækkelig knoglemarvsfunktion med absolut neutrofiltal > 1000/mikroliter og blodpladetal > 50/nl.
• normale globale koagulationsparametre (Quick, PTT, TZ, fibrinogen), ingen profylaktisk antikoagulering
• tilstrækkelig leverfunktion (total bilirubin < 3x den øvre normalgrænse (ULN), SGPT/SGOT < 3x ULN)
• tilstrækkelig nyrefunktion (serumkreatinin < 3x ULN)
• ingen historie med koronar hjertesygdom, slagtilfælde, forbigående iskæmiske anfald, lungeemboli eller dyb venetrombose
• tid forløbet fra tidligere behandling (inklusive andre IMP'er) > 3 uger med bedring efter bivirkninger
• udelukkelse af sygdom i centralnervesystemet (CNS) og CNS vaskulære abnormiteter ved MR
• evne til at forstå og give skriftligt informeret samtykke
• givet skriftligt informeret samtykke
• for kvindelige patienter med udelukkelse af graviditet ved passende test inden for 48 timer før optagelse i undersøgelsen
• kvinder i den fødedygtige alder såvel som fertile mænd skal acceptere at bruge en yderst effektiv form for prævention (Pearl Index < 1) under undersøgelsen og i 120 dage efter den sidste dosis af IMP

Ekskluderingskriterier:

• klinisk signifikant ikke-relateret sygdom, som efter efterforskernes vurdering kunne kompromittere patientens evne til at tolerere IMP eller sandsynligvis vil forstyrre undersøgelsesprocedurerne eller -resultaterne
• kendte overfølsomhedsreaktioner på tidligere påføring af E. coli-afledt materiale
• kvinder med ammeaktivitet
• samtidig brug af ethvert andet forsøgsmiddel (middel, for hvilket der i øjeblikket ikke er nogen godkendt indikation fra regulerende myndigheder)
• klinisk anvendelse af ethvert andet lægemiddel med kendt antitumoraktivitet
• profylaktisk antikoagulering inden for de sidste 3 dage

BEMÆRK: Da dette er et fase I-studie for cancerpatienter i slutstadiet, kan patienter, der udelukkende ville blive udelukket fra protokollen på grund af laboratorieabnormiteter, inkluderes efter investigators skøn. Dette vil blive dokumenteret som en undtagelse fra kriterierne og vil blive underskrevet og arkiveret i CRF og Trial Master File.

Statistiske metoder: Der udføres beskrivende statistik for at karakterisere MTD (= dosisniveau under DLT forekommende hos 2/6 patienter) Økonomisk støtte: Deutsche Krebshilfe, bevilling 111004 Tidsplan Planlagt startdato for undersøgelsen (FPFV): 01.11.2016 Planlagt slutdato for rekruttering (LPFV): 01.11.2017 Planlagt slutdato for undersøgelsen (LPLV): 01.05.2018

Studieperiode (år): (dato for første indskrivning) 2017 03 29; (dato for sidst afsluttet) 2019 12 19

Studiecenter: Medicinsk afdeling A (hæmatologi, hæmostaseologi, onkologi) Universitetshospital Münster, Tyskland Albert-Schweitzer-Campus 1 D-48149 Münster, Tyskland

Metode:

Vi har behandlet 17 patienter med fremskreden cancer ud over standardbehandlinger med tTF-NGR anvendt som en 1-times infusion via central venøs adgang i 5 på hinanden følgende dage og hvileperioder på 2 uger før næste cyklus. Undersøgelsen muliggjorde intraindividuelle dosiseskaleringer fra cyklus til cyklus og etablerede MTD og DLT af verifikationskohorter på 6 patienter. Dette var en investigator-initieret, monocenter, enkelt-arm, åben-label undersøgelse.

Antal patienter (planlagt og analyseret):

Antallet af patienter, der kræves for at fuldføre denne undersøgelse, blev bestemt af forekomsten af ​​DLT. Til sidst skulle 24 patienter screenes og 17 af dem behandles og analyseres for at kunne evaluere undersøgelsen.