tTF-NGR Fase I-studie

FASE I-ONDERZOEK NAAR tTF-NGR BIJ PATIËNTEN MET RECIDIVERENDE OF REFRACTAIRE MALIGNANTE TUMOREN OF LYMFOMEN NA ALLE STANDAARDBEHANDELINGEN

Korte titel: tTF-NGR Fase I studiesponsor's studiecode: UKM12_0018

EudraCT-nr.: 2016-003042-85 Sponsor: Universitätsklinikum Münster Onderzoeker: prof. dr. Christoph Schliemann

Indicatie: alle solide tumoren en lymfomen buiten de standaardtherapie Onderzoeksopzet: Fase I-onderzoek Geneesmiddel voor onderzoek: tTF-NGR

Therapie: Fase I, open-label, eenarmige, niet-gerandomiseerde prospectieve, monocenter studie. tTF-NGR zal eenmaal daags gedurende 5 dagen worden gegeven als een 1 uur durend infuus via een centrale veneuze toegang met een daaropvolgende rustperiode van 2 weken en volgende cycli met dosisescalatie van 0,5 mg/m2 na beoordeling van de verdraagbaarheid en therapeutische activiteit. De startdosering is 1 mg/m2/dag. Patiënten binnen het dosis-escalatiegedeelte zullen achtereenvolgens worden behandeld en niet parallel. Individuele patiënten kunnen maximaal 8 dosisverhogingen ondergaan. Dosisescalatie wordt gestopt voordat het maximale aantal van 8 escalatiestappen is bereikt als tumorrespons, tumorprogressie of een dosisbeperkende toxiciteit (DLT) wordt waargenomen. In het geval van stabiele ziekte (SD) en met een goede verdraagbaarheid kunnen deze patiënten verdere cycli krijgen zonder dosisverhoging tot tumorprogressie of dosisbeperkende toxiciteit (DLT) en de volgende patiënt kan beginnen met dosisverhogingscycli op de hoogst verdraagbare dosis voor de vorige patiënt.

Doelstellingen:

Hoofddoel:

Om de maximaal getolereerde dosis (MTD) en de dosisbeperkende toxiciteit (DLT) van intraveneuze (iv) geïnfundeerde dagelijkse toepassingen van tTF-NGR gedurende 5 dagen elke 3 weken te evalueren bij patiënten met recidiverende of refractaire kanker, die alle standaardbehandelingen hadden ondergaan bekend om hun ziekte-entiteit voorafgaand aan deelname aan de studie.

Secundaire doelstellingen:

1. Om de perfusie en vasculaire volumefractie te bepalen van meetbare tumorlaesies versus normaal referentieweefsel voor en na toepassing van tTF-NGR als biologische surrogaatparameter voor biologische activiteit van het IMP bij de patiënten die binnen de verificatiecohorten werden behandeld.
2. Om farmacokinetische gegevens van tTF-NGR te verkrijgen.

Eindpunten:

Primair veiligheidseindpunt: maximaal getolereerde dosis (MTD). MTD is de dosis onder de dosis die leidt tot reproduceerbare episodes van dosisbeperkende toxiciteit (DLT) bij ten minste 2/6 patiënten. DLT zal worden gekenmerkt door klinische, bloed- en serummonitoring op gespecificeerde tijdstippen vóór en tijdens de studieperiode.

Secundaire werkzaamheidseindpunten:

1. Voorkomen en frequentie van remming van de bloedstroom van de tumor zoals gemeten met contrastversterkte magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) bij de patiënten die in de verificatiecohorten werden behandeld.
2. Voorkomen en frequentie van tumorrespons gedefinieerd als complete respons (CR), partiële respons (PR) of stabiele ziekte (SD) zoals gedefinieerd door RECIST-criteria.

Inclusiecriteria:

• leeftijd > 18 jaar
• histologisch bewezen of cytologisch bevestigde solide kwaadaardige tumor of kwaadaardig lymfoom
• recidiverende of refractaire ziekte na standaardtherapie en zonder bekende curatieve of overlevingsverlengende behandelingsopties volgens het oordeel van de onderzoekers
• levensverwachting van ten minste 6 weken volgens het oordeel van de onderzoekers
• Prestatiestatus Karnofsky >50
• meetbare ziekte met ten minste één marker-laesie meetbaar in 2 dimensies door middel van vasculaire volumefractie-MRI
• adequate beenmergfunctie met absoluut aantal neutrofielen > 1000/microliter en aantal bloedplaatjes > 50/nl.
• normale globale stollingsparameters (Quick, PTT, TZ, fibrinogeen), geen profylactische antistolling
• adequate leverfunctie (totaal bilirubine < 3x de bovengrens van de normaalwaarde (ULN), SGPT/SGOT < 3x ULN)
• adequate nierfunctie (serumcreatinine < 3x ULN)
• geen voorgeschiedenis van coronaire hartziekte, beroerte, voorbijgaande ischemische aanvallen, longembolie of diepe veneuze trombose
• tijd verstreken vanaf eerdere therapie (inclusief andere IMP's)> 3 weken met herstel van bijwerkingen
• uitsluiting van ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS) en vasculaire afwijkingen van het CZS door MRI
• het vermogen om schriftelijke geïnformeerde toestemming te begrijpen en te geven
• schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven
• voor vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden uitsluiting van zwangerschap door adequaat testen binnen 48 uur voorafgaand aan deelname aan de studie
• zowel vrouwen die zwanger kunnen worden als vruchtbare mannen moeten akkoord gaan met het gebruik van een zeer effectieve vorm van anticonceptie (Pearl Index < 1) tijdens het onderzoek en gedurende 120 dagen na de laatste dosis van het IMP

Uitsluitingscriteria:

• klinisch significante niet-gerelateerde ziekte die naar het oordeel van de onderzoekers het vermogen van de patiënt om het IMP te verdragen in gevaar zou kunnen brengen of die de studieprocedures of resultaten zou kunnen verstoren
• bekende overgevoeligheidsreacties op eerdere toediening van van E. coli afgeleid materiaal
• vrouwen die borstvoeding geven
• gelijktijdig gebruik van een ander onderzoeksmiddel (middel waarvoor momenteel geen goedgekeurde indicatie van de regelgevende instanties is)
• klinische toepassing van een ander geneesmiddel met bekende antitumoractiviteit
• profylactische antistolling in de afgelopen 3 dagen

OPMERKING: Aangezien dit een fase I-onderzoek is voor patiënten met kanker in het eindstadium, kunnen patiënten die uitsluitend vanwege laboratoriumafwijkingen van het protocol zouden worden uitgesloten, naar goeddunken van de onderzoeker worden opgenomen. Dit wordt gedocumenteerd als een uitzondering op de criteria en wordt ondertekend en gearchiveerd in het CRF en het Trial Master File.

Statistische methoden: Er worden beschrijvende statistieken uitgevoerd om MTD te karakteriseren (= dosisniveau onder DLT dat optreedt bij 2/6 patiënten) Financiële steun: Deutsche Krebshilfe, subsidie ​​111004 Schema Geplande startdatum van de studie (FPFV): 01.11.2016 Geplande einddatum van aanwerving (LPFV): 01.11.2017 Geplande einddatum van de studie (LPLV): 01.05.2018

Studieperiode (jaren): (datum eerste inschrijving) 2017 03 29; (datum van laatste voltooiing) 2019 12 19

Studiecentrum: Afdeling Geneeskunde A (Hematologie, Hemostaseologie, Oncologie) Universitair Ziekenhuis Münster, Duitsland Albert-Schweitzer-Campus 1 D-48149 Münster, Duitsland

Methodologie:

We hebben 17 patiënten met kanker in een vergevorderd stadium behandeld die verder gingen dan standaardtherapieën met tTF-NGR toegediend als een infuus van 1 uur via een centrale veneuze toegang gedurende 5 opeenvolgende dagen en rustperioden van 2 weken voor de volgende cyclus. De studie maakte intra-individuele dosisescalaties van cyclus tot cyclus mogelijk en stelde MTD en DLT vast door verificatiecohorten van 6 patiënten. Dit was een door de onderzoeker geïnitieerd, monocenter, eenarmig, open-label onderzoek.

Aantal patiënten (gepland en geanalyseerd):

Het aantal patiënten dat nodig was om dit onderzoek te voltooien, werd bepaald door het optreden van DLT. Uiteindelijk moesten 24 patiënten worden gescreend en 17 van hen moesten worden behandeld en geanalyseerd om de studie te evalueren.