tTF-NGR Фаза I исследования

ФАЗА I ИССЛЕДОВАНИЯ tTF-NGR У ПАЦИЕНТОВ С РЕЦИДИВИРУЮЩИМИ ИЛИ РЕФРАКТОРНЫМИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ОПУХОЛЯМИ ИЛИ ЛИМФОМАМИ, НЕ ПОДДАЮЩИМСЯ СТАНДАРТНЫМ ЛЕЧЕНИЯМ

Краткое название: tTF-NGR, Фаза I, Код исследования спонсора исследования: UKM12_0018

EudraCT-No.: 2016-003042-85 Спонсор: Universitätsklinikum Muenster Исследователь: профессор, доктор Кристоф Шлиманн

Показания: все солидные опухоли и лимфомы, выходящие за рамки стандартной терапии. Дизайн исследования: исследование фазы I. Исследуемый лекарственный препарат: tTF-NGR.

Терапия: Фаза I, открытое, одногрупповое, нерандомизированное проспективное, моноцентровое исследование. tTF-NGR будет вводиться в виде 1-часовой инфузии через центральный венозный доступ один раз в день в течение 5 дней с последующим периодом отдыха в 2 недели и последующими циклами с увеличением дозы на 0,5 мг/м2 при оценке переносимости и терапевтической активности. Начальная доза будет составлять 1 мг/м2/день. Пациентов в рамках этапа повышения дозы будут лечить последовательно, а не параллельно. Отдельные пациенты могут подвергаться максимум 8 эскалации дозы. Повышение дозы прекращают до максимального количества 8 шагов повышения, если наблюдается ответ опухоли, прогрессирование опухоли или токсичность, ограничивающая дозу (DLT). В случае стабильного заболевания (SD) и с хорошей переносимостью эти пациенты могут получать дальнейшие циклы без повышения дозы до тех пор, пока опухоль не прогрессирует или до дозолимитирующей токсичности (DLT), а следующий пациент может начать с циклов повышения дозы на самой высокой переносимой дозе. для предыдущего пациента.

Цели:

Основная цель:

Оценить максимально переносимую дозу (MTD) и дозолимитирующую токсичность (DLT) при внутривенном (в/в) введении ежедневных аппликаций tTF-NGR в течение 5 дней каждые 3 недели у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным раком, которые получили все стандартное лечение. известны своим заболеванием до включения в исследование.

Второстепенные цели:

1. Определить перфузию и долю сосудистого объема измеряемых опухолевых поражений по сравнению с нормальной эталонной тканью до и после применения tTF-NGR в качестве биологического суррогатного параметра биологической активности IMP у пациентов, получавших лечение в проверочных когортах.
2. Для получения фармакокинетических данных tTF-NGR.

Конечные точки:

Основная конечная точка безопасности: максимально переносимая доза (MTD). MTD — это доза ниже дозы, приводящей к воспроизводимым эпизодам дозолимитирующей токсичности (DLT) по крайней мере у 2/6 пациентов. DLT будет характеризоваться клиническим мониторингом, мониторингом крови и сыворотки в определенные моменты времени до и во время периода исследования.

Вторичные конечные точки эффективности:

1. Возникновение и частота ингибирования кровотока в опухоли, измеренные с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) с контрастным усилением у пациентов, получавших лечение в контрольных когортах.
2. Возникновение и частота ответа опухоли определяется как полный ответ (CR), частичный ответ (PR) или стабильное заболевание (SD) в соответствии с критериями RECIST.

Критерии включения:

• возраст > 18 лет
• гистологически доказанная или цитологически подтвержденная солидная злокачественная опухоль или злокачественная лимфома
• рецидивирующее или рефрактерное заболевание после стандартной терапии и при отсутствии известных лечебных или продлевающих выживаемость вариантов лечения по мнению исследователей
• ожидаемая продолжительность жизни не менее 6 недель по мнению исследователей
• Карновский рабочий статус > 50
• поддающееся измерению заболевание, по крайней мере, с одним маркерным поражением, поддающееся измерению в 2 измерениях с помощью МРТ сосудистого объема и доли
• адекватная функция костного мозга с абсолютным числом нейтрофилов > 1000/мкл и числом тромбоцитов > 50/нл.
• нормальные глобальные параметры свертывания крови (Quick, АЧТВ, ТЗ, фибриноген), отсутствие профилактической антикоагулянтной терапии
• адекватная функция печени (общий билирубин <3x верхней границы нормы (ULN), SGPT/SGOT <3x ULN)
• адекватная функция почек (креатинин сыворотки < 3x ULN)
• отсутствие в анамнезе ишемической болезни сердца, инсульта, транзиторных ишемических атак, легочной эмболии или тромбоза глубоких вен
• время, прошедшее после предыдущей терапии (включая другие ИЛП) > 3 недель с восстановлением побочных эффектов
• исключение заболеваний центральной нервной системы (ЦНС) и сосудистых аномалий ЦНС с помощью МРТ
• способность понимать и давать письменное информированное согласие
• дано письменное информированное согласие
• для пациенток с потенциалом деторождения исключение беременности путем адекватного тестирования в течение 48 часов до включения в исследование
• женщины детородного возраста, а также фертильные мужчины должны дать согласие на использование высокоэффективной формы контрацепции (индекс Перла < 1) во время исследования и в течение 120 дней после последней дозы ИЛП.

Критерий исключения:

• клинически значимое несвязанное заболевание, которое, по мнению исследователей, может поставить под угрозу способность пациента переносить ИЛП или может повлиять на процедуры или результаты исследования
• известные реакции гиперчувствительности на предварительное применение материала, полученного из E. coli
• женщины с активностью грудного вскармливания
• одновременное использование любого другого исследуемого агента (агента, для которого в настоящее время нет утвержденных показаний от регулирующих органов)
• клиническое применение любого другого препарата с известной противоопухолевой активностью
• профилактическая антикоагулянтная терапия в течение последних 3 дней

ПРИМЕЧАНИЕ. Поскольку это исследование фазы I для пациентов с раком на конечной стадии, пациенты, которые будут исключены из протокола только из-за лабораторных отклонений, могут быть включены по усмотрению исследователя. Это будет задокументировано как исключение из критериев и будет подписано и внесено в CRF и в основной файл судебного разбирательства.

Статистические методы: Описательная статистика проводится для характеристики MTD (= уровень дозы ниже DLT, встречающийся у 2/6 пациентов) Финансовая поддержка: Deutsche Krebshilfe, грант 111004 График Запланированная дата начала исследования (FPFV): 01.11.2016 Планируемая дата окончания набора (LPFV): 01.11.2017 Планируемая дата окончания исследования (LPLV): 01.05.2018

Период обучения (лет): (дата первого набора) 2017 03 29; (дата последнего завершения) 2019 12 19

Учебный центр: Медицинское отделение А (гематология, гемостазология, онкология) Университетская клиника Мюнстера, Германия Альберт-Швейцер-кампус 1 D-48149 Мюнстер, Германия

Методология:

Мы пролечили 17 пациентов с прогрессирующим раком, выходящим за рамки стандартной терапии, с помощью tTF-NGR, применяемого в виде 1-часовой инфузии через центральный венозный доступ в течение 5 дней подряд с периодами отдыха в течение 2 недель перед следующим циклом. Исследование допускало индивидуальную эскалацию дозы от цикла к циклу и устанавливало MTD и DLT с помощью проверочных когорт из 6 пациентов. Это было инициированное исследователем, моноцентровое, одногрупповое, открытое исследование.

Количество пациентов (запланированное и проанализированное):

Количество пациентов, необходимых для завершения этого исследования, определялось возникновением DLT. В конце концов, 24 пациента должны были быть обследованы, а 17 из них пролечены и проанализированы для оценки исследования.