tTF-NGR Fas I-studie

FAS I-STUDIE AV tTF-NGR PÅ PATIENTER MED ÅTERKOMMANDE ELLER REFRAKTÄRA MALIGNA TUMÖRER ELLER LYMFOM UTOM ALLA STANDARDBEHANDLINGAR

Kort titel: tTF-NGR Fas I-studiesponsorens studiekod: UKM12_0018

EudraCT-nr: 2016-003042-85 Sponsor: Universitätsklinikum Muenster Utredare: Prof. Dr. Christoph Schliemann

Indikation: Alla solida tumörer och lymfom utöver standardterapi Studiedesign: Fas I-studie Undersökande läkemedelsprodukt: tTF-NGR

Terapi: Fas I, öppen, enkelarm, icke-randomiserad prospektiv, monocenterstudie. tTF-NGR kommer att ges som 1-timmes infusion via central venåtkomst en gång dagligen i 5 dagar med en efterföljande viloperiod på 2 veckor och efterföljande cykler med dosökning på 0,5 mg/m2 efter bedömning av tolerabilitet och terapeutisk aktivitet. Startdosen är 1 mg/m2/dag. Patienter inom dosökningsdelen kommer att behandlas i sekvens och inte parallellt. Enskilda patienter kan genomgå maximalt 8 dosökningar. Dosökningen stoppas före det maximala antalet 8 steg om tumörsvar, tumörprogression eller en dosbegränsande toxicitet (DLT) observeras. Vid stabil sjukdom (SD) och med god tolerabilitet kan dessa patienter erhålla ytterligare cykler utan dosökning tills tumörprogression eller Dosbegränsande Toxicitet (DLT) och nästa patient kan börja med dosökningscykler med den högsta tolererbara dosen för den tidigare patienten.

Mål:

Huvudmål:

För att utvärdera den maximala tolererade dosen (MTD) och den dosbegränsande toxiciteten (DLT) av intravenöst (iv) infunderade dagliga appliceringar av tTF-NGR under 5 dagar var tredje vecka hos patienter med recidiverande eller refraktär cancer, som hade erhållit all standardbehandling kända för sin sjukdomsenhet innan de började studera.

Sekundära mål:

1. För att bestämma perfusion och vaskulär volymfraktion av mätbara tumörlesioner kontra normal referensvävnad före och efter tTF-NGR-applicering som en biologisk surrogatparameter för biologisk aktivitet av IMP hos patienterna som behandlas inom verifieringskohorterna.
2. För att erhålla farmakokinetiska data för tTF-NGR.

Slutpunkter:

Primärt säkerhetsändpunkt: maximal tolererad dos (MTD). MTD är dosen under den dos som leder till reproducerbara episoder av Dosbegränsande Toxicitet (DLT) hos minst 2/6 patienter. DLT kommer att kännetecknas av klinisk, blod- och serumövervakning vid specificerade tidpunkter före och under studieperioden.

Sekundära effektmått:

1. Förekomst och frekvens av hämning av tumörblodflöde mätt med kontrastförstärkt magnetisk resonanstomografi (MRT) hos patienterna som behandlades i verifieringskohorterna.
2. Förekomst och frekvens av tumörsvar definierat som fullständigt svar (CR), partiellt svar (PR) eller stabil sjukdom (SD) enligt definitionen av RECIST-kriterier.

Inklusionskriterier:

• ålder > 18 år
• histologiskt bevisad eller cytologiskt bekräftad solid malign tumör eller malignt lymfom
• återkommande eller refraktär sjukdom efter standardterapi och utan kända botande eller överlevnadsförlängande behandlingsalternativ enligt utredarnas bedömning
• förväntad livslängd på minst 6 veckor enligt utredarnas bedömning
• Karnofsky prestandastatus >50
• mätbar sjukdom med minst en markör-lesion mätbar i 2 dimensioner med vaskulär volym-fraktion-MRI
• adekvat benmärgsfunktion med absolut neutrofilantal > 1000/mikroliter och trombocytantal > 50/nl.
• normala globala koagulationsparametrar (Quick, PTT, TZ, fibrinogen), ingen profylaktisk antikoagulering
• adekvat leverfunktion (total bilirubin < 3x den övre normalgränsen (ULN), SGPT/SGOT < 3x ULN)
• adekvat njurfunktion (serumkreatinin < 3x ULN)
• ingen historia av kranskärlssjukdom, stroke, övergående ischemiska attacker, lungemboli eller djup ventrombos
• tid som förflutit från tidigare behandling (inklusive andra IMPs) > 3 veckor med återhämtning från biverkningar
• uteslutning av sjukdomar i centrala nervsystemet (CNS) och CNS-kärlavvikelser genom MRT
• förmåga att förstå och ge skriftligt informerat samtycke
• skriftligt informerat samtycke
• för kvinnliga patienter med uteslutning av graviditet genom adekvat testning inom 48 timmar före inträde i studien
• kvinnor i fertil ålder samt fertila män måste gå med på att använda en mycket effektiv form av preventivmedel (Pearl Index < 1) under studien och i 120 dagar efter den sista dosen av IMP

Exklusions kriterier:

• kliniskt signifikant orelaterade sjukdom som enligt utredarnas bedömning skulle kunna äventyra patientens förmåga att tolerera IMP eller sannolikt störa studieprocedurerna eller resultaten
• kända överkänslighetsreaktioner på tidigare applicering av E. coli-härlett material
• kvinnor med amningsaktivitet
• samtidig användning av något annat prövningsmedel (agens för vilket det för närvarande inte finns någon godkänd indikation från tillsynsmyndigheter)
• klinisk användning av något annat läkemedel med känd antitumöraktivitet
• profylaktisk antikoagulering under de senaste 3 dagarna

OBS: Eftersom detta är en fas I-studie för cancerpatienter i slutstadiet, kan patienter som utesluts från protokollet endast på grund av laboratorieavvikelser inkluderas efter utredarens gottfinnande. Detta kommer att dokumenteras som ett undantag från kriterierna och kommer att undertecknas och arkiveras i CRF och Trial Master File.

Statistiska metoder: Beskrivande statistik utförs för att karakterisera MTD (= dosnivå under DLT som förekommer hos 2/6 patienter) Ekonomiskt stöd: Deutsche Krebshilfe, anslag 111004 Schema Planerat startdatum för studien (FPFV): 01.11.2016 Planerat slutdatum för rekryteringen (LPFV): 01.11.2017 Planerat slutdatum för studien (LPLV): 01.05.2018

Studieperiod (år): (datum för första inskrivning) 2017 03 29; (datum för senast färdigställd) 2019 12 19

Studiecentrum: Institutionen för medicin A (hematologi, hemostaseologi, onkologi) Universitetssjukhuset Muenster, Tyskland Albert-Schweitzer-Campus 1 D-48149 Muenster, Tyskland

Metodik:

Vi har behandlat 17 patienter med avancerad cancer utöver standardterapier med tTF-NGR applicerad som en 1-timmes infusion via central venös åtkomst under 5 på varandra följande dagar och viloperioder på 2 veckor före nästa cykel. Studien möjliggjorde intraindividuella dosökningar från cykel till cykel och fastställde MTD och DLT genom verifieringskohorter på 6 patienter. Detta var en forskarinitierad, monocenter, enarmad, öppen studie.

Antal patienter (planerade och analyserade):

Antalet patienter som krävdes för att slutföra denna studie bestämdes av förekomsten av DLT. Så småningom var 24 patienter tvungna att screenas och 17 av dem behandlas och analyseras för att utvärdera studien.