tTF-NGR-Phase-I-Studie

PHASE-I-UNTERSUCHUNG VON tTF-NGR BEI PATIENTEN MIT WIEDERKEHRENDEN ODER REFRAKTÄREN Bösartigen Tumoren oder Lymphomen, die über alle Standardbehandlungen hinausgehen

Kurztitel: tTF-NGR Phase-I-Studie Studiencode des Sponsors: UKM12_0018

EudraCT-Nr.: 2016-003042-85 Sponsor: Universitätsklinikum Münster Untersucher: Prof. Dr. Christoph Schliemann

Indikation: Alle soliden Tumore und Lymphome außerhalb der Standardtherapie Studiendesign: Phase-I-Studie Prüfpräparat: tTF-NGR

Therapie: Phase I, offene, einarmige, nicht randomisierte, prospektive, monozentrische Studie. tTF-NGR wird als 1-stündige Infusion einmal täglich über einen zentralvenösen Zugang für 5 Tage mit einer anschließenden Ruhephase von 2 Wochen und den folgenden Zyklen mit einer Dosiseskalation von 0,5 mg/m2 nach Beurteilung der Verträglichkeit und therapeutischen Aktivität verabreicht. Die Anfangsdosis beträgt 1 mg/m2/Tag. Patienten innerhalb des Dosiseskalationsteils werden nacheinander und nicht parallel behandelt. Bei einzelnen Patienten können maximal 8 Dosissteigerungen durchgeführt werden. Die Dosissteigerung wird vor der maximalen Anzahl von 8 Eskalationsschritten gestoppt, wenn ein Tumoransprechen, eine Tumorprogression oder eine dosisbegrenzende Toxizität (DLT) beobachtet wird. Im Falle einer stabilen Erkrankung (SD) und bei guter Verträglichkeit können diese Patienten weitere Zyklen ohne Dosiseskalation bis zur Tumorprogression oder dosisbegrenzenden Toxizität (DLT) erhalten und der nächste Patient kann mit Dosiseskalationszyklen mit der höchsten tolerierbaren Dosis beginnen für den Vorpatienten.

Ziele:

Hauptziel:

Bewertung der maximal tolerierten Dosis (MTD) und der dosisbegrenzenden Toxizität (DLT) von intravenös (iv) infundierten täglichen Anwendungen von tTF-NGR für 5 Tage alle 3 Wochen bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Krebs, die alle Standardbehandlungen erhalten hatten vor Eintritt in die Studie für ihre Krankheitsentität bekannt sind.

Sekundäre Ziele:

1. Bestimmung der Durchblutung und des vaskulären Volumenanteils messbarer Tumorläsionen im Vergleich zu normalem Referenzgewebe vor und nach tTF-NGR-Anwendung als biologischer Surrogatparameter für die biologische Aktivität des IMP bei den behandelten Patienten innerhalb der Verifizierungskohorten.
2. Um pharmakokinetische Daten von tTF-NGR zu erhalten.

Endpunkte:

Primärer Sicherheitsendpunkt: Maximal tolerierte Dosis (MTD). MTD ist die Dosis unterhalb der Dosis, die bei mindestens 2/6 Patienten zu reproduzierbaren Episoden der dosisbegrenzenden Toxizität (DLT) führt. DLT wird durch klinische, Blut- und Serumüberwachung zu festgelegten Zeitpunkten vor und während des Studienzeitraums charakterisiert.

Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte:

1. Auftreten und Häufigkeit der Hemmung der Tumordurchblutung, gemessen mittels kontrastverstärkter Magnetresonanztomographie (MRT) bei den behandelten Patienten der Verifizierungskohorten.
2. Auftreten und Häufigkeit des Ansprechens des Tumors, definiert als vollständiges Ansprechen (CR), partielles Ansprechen (PR) oder stabile Erkrankung (SD) gemäß den RECIST-Kriterien.

Einschlusskriterien:

• Alter > 18 Jahre
• histologisch nachgewiesener oder zytologisch bestätigter solider maligner Tumor oder malignes Lymphom
• rezidivierende oder refraktäre Erkrankung nach Standardtherapie und ohne bekannte kurative oder überlebensverlängernde Behandlungsoptionen nach Einschätzung der Prüfärzte
• Lebenserwartung von mindestens 6 Wochen nach Einschätzung der Untersucher
• Karnofsky-Leistungsstatus >50
• messbare Erkrankung mit mindestens einer Marker-Läsion messbar in 2 Dimensionen durch Vascular Volume-Fraction-MRT
• ausreichende Knochenmarkfunktion mit absoluter Neutrophilenzahl > 1000/Mikroliter und Thrombozytenzahl > 50/nl.
• normale globale Gerinnungsparameter (Quick, PTT, TZ, Fibrinogen), keine prophylaktische Antikoagulation
• adäquate Leberfunktion (Gesamtbilirubin < 3x die obere Normalgrenze (ULN), SGPT/SGOT < 3x ULN)
• ausreichende Nierenfunktion (Serumkreatinin < 3x ULN)
• keine koronare Herzkrankheit, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacken, Lungenembolie oder tiefe Venenthrombose in der Vorgeschichte
• seit der vorherigen Therapie vergangene Zeit (einschließlich anderer IMPs) > 3 Wochen mit Abklingen der Nebenwirkungen
• Ausschluss von Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS) und vaskulären Anomalien des ZNS durch MRT
• Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und abzugeben
• schriftliche Einverständniserklärung erteilt
• für Patientinnen im gebärfähigen Alter Ausschluss einer Schwangerschaft durch angemessene Tests innerhalb von 48 Stunden vor Aufnahme in die Studie
• Frauen im gebärfähigen Alter sowie fruchtbare Männer müssen zustimmen, während der Studie und für 120 Tage nach der letzten Dosis des IMP eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung (Pearl Index < 1) anzuwenden

Ausschlusskriterien:

• klinisch signifikante, nicht damit zusammenhängende Krankheit, die nach Einschätzung der Prüfärzte die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen könnte, das IMP zu vertragen, oder wahrscheinlich die Studienverfahren oder -ergebnisse beeinträchtigen könnte
• bekannte Überempfindlichkeitsreaktionen auf die vorherige Anwendung von aus E. coli stammendem Material
• Frauen mit Stilltätigkeit
• gleichzeitige Anwendung eines anderen Prüfpräparats (Wirkstoff, für den derzeit keine zugelassene Indikation von den Zulassungsbehörden vorliegt)
• klinische Anwendung eines anderen Arzneimittels mit bekannter Antitumoraktivität
• prophylaktische Antikoagulation innerhalb der letzten 3 Tage

HINWEIS: Da es sich um eine Phase-I-Studie für Krebspatienten im Endstadium handelt, können Patienten, die ausschließlich wegen Laboranomalien aus dem Protokoll ausgeschlossen würden, nach Ermessen des Prüfarztes eingeschlossen werden. Dies wird als Ausnahme von den Kriterien dokumentiert und im CRF und Trial Master File unterschrieben und abgelegt.

Statistische Methoden: Zur Charakterisierung der MTD (= Dosisniveau unterhalb der DLT bei 2/6 Patienten) wird eine deskriptive Statistik durchgeführt Finanzielle Unterstützung: Deutsche Krebshilfe, Grant 111004 Zeitplan Geplanter Studienbeginn (FPFV): 01.11.2016 Geplantes Ende der Rekrutierung (LPFV): 01.11.2017 Geplantes Enddatum der Studie (LPLV): 01.05.2018

Studienzeitraum (Jahre): (Datum der Erstimmatrikulation) 29.03.2017; (Datum der letzten Fertigstellung) 2019 12 19

Studienzentrum: Medizinische Klinik A (Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie) Universitätsklinikum Münster, Deutschland Albert-Schweitzer-Campus 1 D-48149 Münster, Deutschland

Methodik:

Wir haben 17 Patienten mit fortgeschrittenem Krebs über Standardtherapien hinaus mit tTF-NGR behandelt, das als 1-stündige Infusion über einen zentralvenösen Zugang an 5 aufeinanderfolgenden Tagen und Ruheperioden von 2 Wochen vor dem nächsten Zyklus verabreicht wurde. Die Studie ermöglichte intraindividuelle Dosissteigerungen von Zyklus zu Zyklus und etablierte MTD und DLT durch Verifizierungskohorten von 6 Patienten. Dies war eine Prüfer-initiierte, monozentrische, einarmige, offene Studie.

Anzahl Patienten (geplant und analysiert):

Die Anzahl der zum Abschluss dieser Studie erforderlichen Patienten wurde durch das Auftreten von DLT bestimmt. Schließlich mussten 24 Patienten gescreent und 17 von ihnen behandelt und analysiert werden, um die Studie auszuwerten.