tTF-NGR Fase I-studie

FASE I-STUDIE AV tTF-NGR HOS PASIENTER MED TILBAKEENDE ELLER REFRAKTORISKE Maligne svulster ELLER LYMFOMER UTOVER ALLE STANDARDBEHANDLINGER

Kort tittel: tTF-NGR Fase I-studiesponsorens studiekode: UKM12_0018

EudraCT-nr.: 2016-003042-85 Sponsor: Universitätsklinikum Muenster Etterforsker: Prof. Dr. Christoph Schliemann

Indikasjon: Alle solide svulster og lymfomer utover standardterapi Studiedesign: Fase I-studie Undersøkende legemiddelprodukt: tTF-NGR

Terapi: Fase I, åpen, enkeltarm, ikke-randomisert prospektiv, monosenterstudie. tTF-NGR vil gis som 1-times infusjon via sentral venøs tilgang én gang daglig i 5 dager med en påfølgende hvileperiode på 2 uker og påfølgende sykluser med doseøkning på 0,5 mg/m2 etter bedømmelse av tolerabilitet og terapeutisk aktivitet. Startdose vil være 1 mg/m2/dag. Pasienter innenfor doseeskaleringsdelen vil bli behandlet i rekkefølge og ikke parallelt. Individuelle pasienter kan maksimalt gjennomgå 8 doseeskaleringer. Doseeskalering stoppes før maksimalt antall 8 eskaleringstrinn hvis tumorrespons, tumorprogresjon eller en dosebegrensende toksisitet (DLT) observeres. Ved stabil sykdom (SD) og med god tolerabilitet kan disse pasientene få ytterligere sykluser uten doseøkning inntil tumorprogresjon eller Dose-Limiting Toxicity (DLT) og neste pasient kan starte med doseøkningssykluser på høyeste tolerable dose for forrige pasient.

Mål:

Hovedmål:

For å evaluere den maksimalt tolererte dosen (MTD) og den dosebegrensende toksisiteten (DLT) av intravenøst ​​(iv) infundert daglig applikasjon av tTF-NGR i 5 dager hver 3. uke hos pasienter med residiverende eller refraktær kreft, som hadde oppnådd all standardbehandling kjent for sin sykdomsenhet før de begynte på studien.

Sekundære mål:

1. For å bestemme perfusjons- og vaskulærvolumfraksjonen av målbare tumorlesjoner versus normalt referansevev før og etter tTF-NGR-påføring som en biologisk surrogatparameter for biologisk aktivitet av IMP hos pasientene behandlet innenfor verifikasjonskohortene.
2. For å få farmakokinetiske data for tTF-NGR.

Endepunkter:

Primært sikkerhetsendepunkt: Maksimal tolerert dose (MTD). MTD er dosen under dosen som fører til reproduserbare episoder med dosebegrensende toksisitet (DLT) hos minst 2/6 pasienter. DLT vil være preget av klinisk, blod- og serumovervåking på angitte tidspunkter før og under studieperioden.

Sekundære effektendepunkter:

1. Forekomst og frekvens av hemming av tumorblodstrøm målt ved kontrastforsterket magnetisk resonansavbildning (MRI) hos pasientene som ble behandlet i verifikasjonskohortene.
2. Forekomst og frekvens av tumorrespons definert som komplett respons (CR), partiell respons (PR) eller stabil sykdom (SD) som definert av RECIST-kriterier.

Inklusjonskriterier:

• alder > 18 år
• histologisk påvist eller cytologisk bekreftet solid malign svulst eller malignt lymfom
• tilbakevendende eller refraktær sykdom etter standardbehandling og uten kjente kurative eller overlevelsesforlengende behandlingsalternativer i henhold til etterforskernes vurdering
• forventet levetid på minst 6 uker i henhold til etterforskernes vurdering
• Karnofsky ytelsesstatus >50
• målbar sykdom med minst én markør-lesjon som kan måles i 2 dimensjoner ved vaskulær volumfraksjon-MRI
• tilstrekkelig benmargsfunksjon med absolutt nøytrofiltall > 1000/mikroliter og blodplateantall > 50/nl.
• normale globale koagulasjonsparametere (Quick, PTT, TZ, fibrinogen), ingen profylaktisk antikoagulasjon
• tilstrekkelig leverfunksjon (total bilirubin < 3x øvre normalgrense (ULN), SGPT/SGOT < 3x ULN)
• tilstrekkelig nyrefunksjon (serumkreatinin < 3x ULN)
• ingen historie med koronar hjertesykdom, hjerneslag, forbigående iskemiske angrep, lungeemboli eller dyp venetrombose
• tid medgått fra tidligere behandling (inkludert andre IMPer) > 3 uker med restitusjon fra bivirkninger
• utelukkelse av sentralnervesystem (CNS) sykdom og CNS vaskulære abnormiteter ved MR
• evne til å forstå og gi skriftlig informert samtykke
• skriftlig informert samtykke gitt
• for kvinnelige pasienter med utelukkelse av graviditet ved adekvat testing innen 48 timer før start på studien
• kvinner i fertil alder så vel som fertile menn må godta å bruke en svært effektiv form for prevensjon (Pearl Index < 1) under studien og i 120 dager etter siste dose av IMP

Ekskluderingskriterier:

• klinisk signifikant urelatert sykdom som etter etterforskernes vurdering kan kompromittere pasientens evne til å tolerere IMP eller sannsynligvis forstyrre studieprosedyrene eller resultatene
• kjente overfølsomhetsreaksjoner på tidligere påføring av E. coli-avledet materiale
• kvinner med ammende aktivitet
• samtidig bruk av andre undersøkelsesmidler (middel som det foreløpig ikke finnes noen godkjent indikasjon for fra regulerende myndigheter)
• klinisk bruk av andre legemidler med kjent antitumoraktivitet
• profylaktisk antikoagulasjon i løpet av de siste 3 dagene

MERK: Siden dette er en fase I-studie for kreftpasienter i sluttstadiet, kan pasienter som utelukkes fra protokollen kun på grunn av laboratorieavvik, inkluderes etter etterforskerens skjønn. Dette vil bli dokumentert som et unntak fra kriteriene og vil bli signert og arkivert i CRF og Trial Master File.

Statistiske metoder: Beskrivende statistikk utføres for å karakterisere MTD (= dosenivå under DLT som forekommer hos 2/6 pasienter) Økonomisk støtte: Deutsche Krebshilfe, tilskudd 111004 Tidsplan Planlagt startdato for studien (FPFV): 01.11.2016 Planlagt sluttdato for rekruttering (LPFV): 01.11.2017 Planlagt sluttdato for studien (LPLV): 01.05.2018

Studieperiode (år): (dato for første innskrivning) 2017 03 29; (dato sist fullført) 2019 12 19

Studiesenter: Institutt for medisin A (hematologi, hemostaseologi, onkologi) Universitetssykehuset Muenster, Tyskland Albert-Schweitzer-Campus 1 D-48149 Muenster, Tyskland

Metodikk:

Vi har behandlet 17 pasienter med avansert kreft utover standardbehandlinger med tTF-NGR påført som en 1-times infusjon via sentral venøs tilgang i 5 påfølgende dager og hvileperioder på 2 uker før neste syklus. Studien tillot intraindividuelle doseøkninger fra syklus til syklus og etablerte MTD og DLT ved verifikasjonskohorter på 6 pasienter. Dette var en etterforsker-initiert, monosenter, enkeltarms, åpen studie.

Antall pasienter (planlagt og analysert):

Antallet pasienter som kreves for å fullføre denne studien ble bestemt av forekomsten av DLT. Til slutt måtte 24 pasienter screenes og 17 av dem behandles og analyseres for å kunne evaluere studien.